用血小板特异性表达人P2Y12受体的转基因小鼠研究抗血小板药的反向激动剂活性

氯吡格雷抵抗严重影响了其临床应用。氯吡格雷抵抗原因不清，我们设想与其P2Y12反向激动剂活性低有关。我们率先建立了表达自发激活的人P2Y12嵌合体的细胞系，体外实验显示氯吡格雷反向激动剂活性微弱，而同属P2Y12受体拮抗剂的抗抗血小板药AR-C78511和prasugrel的反向激动剂活性很强。最新的prasugrel和氯吡格雷临床试验印证了我们的设想。本研究拟建立一种血小板特异性表达人自发激活的P2Y12嵌合体的转基因小鼠血栓模型，在该模型上证实AR-C78511作为P2Y12受体强反向激动剂优于氯吡格雷的抗血小板、抗血栓作用。显微注射小鼠血小板特异性启动子控制的人自发激活的P2Y12嵌合体的转基因片断建立转基因小鼠，静注低剂量ADP诱导转基因小鼠急性血栓形成，AR-C78511因其强反向激动剂活性将具有比氯吡格雷更好的保护作用。本研究将为开发AC-C78511为新型抗血小板药奠定基础。