肿瘤相关抗原4IgB7-H3在前列腺癌骨转移中作用的研究

B7-H3与前列腺癌转移、复发以及预后密切相关，但其机制尚不清楚。最近有研究发现B7-H3可以与纤粘连蛋白结合并促进肿瘤细胞浸润与迁移，这为研究该分子在前列腺癌骨转移中的作用提供了新的线索。.人B7-H3存在2IgB7-H3与4IgB7-H3两种异构体，本课题组发现仅有4IgB7-H3具有粘附功能，因此推测4IgB7-H3才是导致前列腺癌骨转移的关键因子。本项目拟利用免疫组化技术分析4IgB7-H3表达与前列腺癌骨转移之间的关系，探讨其在判断前列腺癌骨转移中的临床意义；在此基础上，利用经RNAi技术分别构建的4IgB7-H3阴性表达与正常表达的前列腺癌细胞株PC-3以及4IgB7-H3Fc融合蛋白，以该分子介导的粘附作用为切入点，通过体内、外实验研究其在前列腺癌骨转移中的作用。总之，本项目旨在揭示4IgB7-H3在前列腺癌骨转移中作用的基础上，为进一步认识前列腺癌骨转移机制提供新线索。

侵袭转移是肿瘤的恶性标志和生物学特征，也是导致肿瘤病人治疗失败和死亡的主要原因。肿瘤侵袭转移是一个极其复杂的多种分子共同调控的多阶段、多步骤过程，涉及肿瘤细胞解粘附脱落、与细胞外基质粘附并分泌蛋白酶降解之、进入淋巴管或血管、与血管内皮粘附进而侵袭性生长、最后形成转移灶。这其中粘附力及侵袭力在肿瘤转移中发挥了关键作用。最近发现免疫球蛋白家族成员B7-H3具有黏附功能可以促进肿瘤侵袭转移，然而其机制尚不清楚。.大量研究表明B7-H3在肿瘤微环境异常表达且与临床预后密切关联，特别是该分子表达往往提示肿瘤淋巴结或远处转移。基于以上认识，本课题组申报了国家自然科学基金青年项目，研究B7-H3介导的粘附作用在前列腺癌骨转移中的作用。结果证实Fn与B7-H3之间可以直接结合，并发现B7-H3可以促进肿瘤细胞与细胞基质粘附。肿瘤转移是一多步骤有序的复杂过程，而肿瘤细胞侵袭图片基底膜的包裹是关键的限速步骤。已有研究表明，肿瘤细胞与细胞外基质粘附是细胞分泌基质蛋白酶的重要条件，但涉及的作用机制尚不清楚。在青年基金资助下，本课题组发现Fn与4IgB7-H3之间不仅仅存在黏附作用，两者相互作用还可以促进肿瘤细胞分泌MMP-9，增强其侵袭力。这为解释肿瘤细胞与细胞外基质黏附促进基底膜降解提供了重要线索。此外，在前年基金资助下本项目还就B7-H3在单核巨噬细胞调控中的作用机制、B7-H3在骨细胞分化发育、B7-H3与慢性前列腺炎疾病进展的关系做了相关研究。.总之，在国家自然科学基金的资助下，本课题论文已在PNAS、J Immunol、J Urol等杂志发表，较好的完成了课题预定的研究目标。