MAGEA11在前列腺癌骨转移中的作用机制研究

Bone metastasis occurs in more than 90% of patients with androgen-independent prostate cancer (AIPC). MAGEA11 mRNA levels increase by orders of magnitude in androgen-independent prostate cancer. But the relationship between the high expression of MAGEA11 in AIPC and the high incidence of bone metastasis in AIPC is still unknown. Our previous study found that MAGEA11 gene silencing can significantly decrease the expression of FSTL1. FSTL1 plays a crucial role in bone metastasis, but there is no report on the relationship of FSTL1 with prostate cancer bone metastasis. Therefore, we propose the hypothesis: In AIPC, the upregulation of MAGEA11 promotes gene expression of FSTL1, thus contributes to prostate cancer bone metastasis. We will continue to study the following aspects: ① The relationship of prostate cancer bone metastasis with SNPs of MAGEA11 and FSTL1 in prostate cancer patients. ② Relationship of MAGEA11 and FSTL1 expression levels among different types of human prostate cancer tissues; ③ MAGEA11 and FSTL1’s effects on prostate cancer bone metastasis and survival time in prostate cancer mouse model. This study will reveals a new perspective of pathogenesis of prostate cancer bone metastasis by MAGEA11/FSTL1 regulation, which will provide insights on the prevention and treatment of prostate cancer bone metastasis.

雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）中，骨转移发生率>90%。MAGEA11在AIPC中表达呈数量级增长。但MAGEA11的高表达与骨转移之间的关系仍然未知；我们前期研究发现， MAGEA11基因沉默后，FSTL1的表达显著降低；FSTL1新近被证实与肿瘤骨转移密切相关，但国内外仍无FSTL1与前列腺癌骨转移关系的报道。因此我们提出假说：在AIPC中，MAGEA11基因表达上调促进FSTL1的表达，进而促进前列腺癌骨转移的发生。我们将从以下方面继续研究：①MAGEA11、FSTL1基因SNPs和表达与前列腺癌骨转移的关系。②不同类型人类前列腺癌组织中FSTL1表达量与MAGEA11的关系；③构建前列腺癌裸鼠模型，研究MAGEA11和FSTL1对裸鼠骨转移及生存时间的影响。本研究将从MAGEA11对FSTL1的调节这个新视点揭示潜在的前列腺癌骨转移发病机制，为前列腺癌骨转移的防治提供新思路。

雄激素非依赖性前列腺癌中，骨转移发生率>90%。MAGEA11在雄激素非依赖性前列腺癌中表达呈数量级增长。但MAGEA11的高表达与骨转移之间的关系仍然未知；我们前期研究发现， MAGEA11基因沉默后，FSTL1的表达显著降低；FSTL1新近被证实与肿瘤骨转移密切相关。因此我们提出：在雄激素非依赖性前列腺癌中，MAGEA11基因表达上调促进FSTL1的表达，进而促进前列腺癌骨转移的发生。我们从以下方面继续研究：①MAGEA11、FSTL1基因SNPs和表达与前列腺癌骨转移的关系。②不同类型人类前列腺癌组织中FSTL1表达量与MAGEA11的关系；③构建前列腺癌裸鼠模型，研究MAGEA11和FSTL1对裸鼠骨转移及生存时间的影响。.在前列腺癌细胞LAPC4中，利用AR抗体行染色体免疫共沉淀发现，经雄激素处理后，AR蛋白与FSTL1基因相互作用，并呈时间依赖性。作为雄激素调节基因的FSTL1，其表达受到AR及其协同激活因子MAGEA11的调节。在LAPC4中，各组分别予以雄激素、孕激素、雌激素处理后发现，FSTL1蛋白在雄激素处理组表达增加。提示FSTL1蛋白的表达为雄激素依赖性。同时，在MAGEA11蛋白表达高的细胞系，FSTL1蛋白的表达亦增加，反之亦然，提示FSTL1的表达与MAGEA11蛋白的表达呈正相关。.在CWR22前列腺癌异体移植裸鼠模型中，去势后第8天，MAGEA11 mRNA表达明显升高，FSTL1 mRNA表达亦明显升高。同理，在去势后复发组，MAGEA11的高表达伴随着FSTL1 mRNA表达的升高。FSTL1 mRNA表达量与MAGEA11 mRNA的表达量呈正相关。.免疫组化发现，在雄激素依赖性CWR22肿瘤、去势后第2天、第6天时，FSTL1蛋白分布于细胞质和细胞核内，而去势后复发CWR22肿瘤中，FSTL1蛋白主要位于细胞核内。在前列腺增生腺上皮细胞中，FSTL1蛋白主要位于细胞质中，AR蛋白位于细胞核内，MAGEA11蛋白未检测到。而在去势后复发前列腺癌（CRPC）中，FSTL1、AR以及MAGEA11蛋白主要位于细胞核内。.本研究从MAGEA11对FSTL1的调节这个新视点揭示潜在的前列腺癌骨转移发病机制，为前列腺癌骨转移的防治提供新思路。