以B7-H3+为特征的新型髓源性抑制细胞（MDSC）亚群在肺癌侵袭转移中的作用机制研究

Malignant tumors are characterized by their invasive and metastatic potentials, which is the main obstacle for tumor treatment. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) play important roles in invasion and metastasis of solid tumors, but the underlying mechanism remains to be elucidated. Owing particularly to the heterogeneity of MDSCs, the impact of different subpopulations within this cell population on tumor metastatic process needs to be analyzed and characterized in more detail. In our previous work, we found that B7-H3 was exclusively expressed on the subset of CD14+HLA-DR-/low MDSCs (B7-H3+MDSCs) from tumor tissues but not from non-tumor adjacent tissues or PB in patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Functional analysis revealed that B7-H3+MDSCs predominantly induced regulatory T cell (Treg) expansion, thus promoting tumor progression. Gene microarray analysis and clinical data further indicated that the frequency of B7-H3+MDSCs was closely associated with tumor invasion and metastasis of NSCLC. In this proposed research project, we intend to perform following experiments to explore the role of B7-H3+MDSCs in invasion and metastasis of lung cancer: (1) the effect of B7-H3+MDSCs on tumor cell invasion and the underlying mechanism by which B7-H3+MDSCs promote the invasiveness of lung cancer; (2) the manner of chemotactic transfer by which B7-H3+MDSCs enter into the tumor-associated regional lymph node; (3) immunological regulation and modification of functional status by B7-H3+MDSCs in tumor-associated lymph nodes to form the premetastatic niche where the metastasis of lung cancer occurs; (4) the impact of B7-H3 on B7-H3+MDSC-facilitated tumor invasion and metastasis.

侵袭转移是肿瘤重要的恶性特征，髓源性抑制细胞（MDSC）在其中发挥了重要作用。作为异质性群体，MDSC亚群鉴定及各亚群在肿瘤侵袭转移中的作用机制尚待研究。本课题组前期工作发现了一群以B7-H3+为特征的MDSC新型亚群（B7-H3+MDSC），该群体主要存在于肺癌癌灶及区域淋巴结，可通过诱导Treg促进肺癌进展；基因芯片及临床资料分析提示B7-H3+MDSC与肺癌侵袭转移密切相关，但机制尚不清楚。本项目拟通过体内外实验，分析（1）B7-H3+MDSC促进肺癌侵袭的作用机制；（2）B7-H3+MDSC如何先于肺癌细胞趋化转移至肿瘤区域淋巴结；（3）B7-H3+MDSC如何调控淋巴结免疫功能,形成适宜肺癌转移生长的 "预转移小生境"；（4）B7-H3分子本身在B7-H3+MDSC促肺癌侵袭转移中的生物学作用。总之，本项目旨在探讨一群新型的髓源性抑制细胞在肺癌侵袭转移中的作用机制。

围绕项目申报书设定的研究内容，本报告共涉及四部分研究，其中三部分已经成文，一部分尚在进行中。受基金资助，申请者以第一（含共一）或通讯（含共通讯）作者合计发表论文6篇，其中项目基金第一标注5篇、第二标注1篇；单篇最高影响因子为7.719，5篇SCI论文总影响因子为22.805，平均影响因子为4.561。此外，在项目实施期间，申请人还获得江苏省医学重点人才、江苏省“333”高层次人才培养对象以及姑苏卫生重点人才等荣誉称号。将获得的研究成果总结如下：.（1）.发现肿瘤微环境中MDSC特异性表达B7-H3，且该分子可以作为标记物将MDSC分为两个亚群：B7-H3-及B7-H3+MDSC。功能学研究发现，B7-H3+MDSC一是群肿瘤特异性MDSC亚群，该新型亚群可以通过诱导Treg在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。该部分研究工作在SCI源期刊oncoimmunology发表，第一标注, 第一作者（并列））。.（2）.发现CXC族的GROα、IP-10、MIG表达水平与非小细胞肺癌进展密切相关，且提示GROαhigh、IP-10low、MIGlow可作为NSCLC病情进展指标。本部分工作已在SCI期刊Immunological Investigations正式发表（第一标注，通讯作者）。.（3）.发现Th1high是肺癌预后差的重要指标，这可能与IFN-γ可显著增强PD-1/PD-L1信号相关。该部分工作已在Oncotarget发表（第一标注，通讯作者（并列））。.（4）.发现了B7-H3在TAM凋亡和趋化中的作用，该研究的意义在于深入了解肿瘤微环境中TAM聚集的机制，为后续干预治疗肿瘤提供了重要的依据。该部分工作正在完善中，预计将有较好的论文发表。.除了上述研究工作外，受基金资助还完成了3篇论文，以附件形式呈送。总之，本研究发表了以oncoimmunology为代表的研究成果，获得了五项省部级科技成果，并协助指导三名博士研究生完成学位论文。