DPP4在动脉粥样硬化和血管炎症中的作用及机制研究

Cardiovascular disease is the leading cause of the global death. Atherosclerosis is an inflammatory disease and the major cause of cardiovascular disease. Despite of recent advances in the treatment of atherosclerotic disease, cardiovascular disease remains the number one killer in China. The unsatisfaction of atherosclerosis treatment is majorly due to the limitation in the understanding of atherosclerosis pathogenesis. Our preliminary data showed an increase of DPP4 expression in circulating T cell and monocyte in atherosclerotic patients, with a positive correlation between DPP4 expression and plasma cholesterol level. Activation of TLR4 increased DPP4 expression, an effect abolished by the deletion of TLR4 downstream molecule MyD88. Furthermore, hematopoietic deletion of DPP4 reduced atherosclerotic plaque volume in LDLR-/- mice, accompanied with reduced vascular inflammation. This proposal will further investigate the regulation of DPP4 in atherosclerosis and role of DPP4 non-enzymatic activity in vascular inflammation, aiming to provide a novel therapeutic target for the treatment of cardiovascular disease.

心血管疾病是全球头号死因，仅中国每年就有350万人死于心血管病。动脉粥样硬化是造成心血管疾病尤其冠心病的主要病理基础。目前临床上的主要治疗手段如血管球囊扩张、支架植入、和外科冠脉旁路移植术等仅能缓解病程，难以解决冠心病再发问题。近期研究发现炎症是导致心血管疾病的主要原因。因此，探讨通过抑制心血管慢性炎症的免疫疗法已经成为心血管疾病治疗的主要研究方向之一。本课题组前期数据表明动脉粥样硬化病人免疫细胞DPP4水平显著升高，并与胆固醇水平呈正相关。TLR4通路的活化可上调DPP4。另外，移植DPP4-/-小鼠骨髓可降低LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块面积，并减少血管炎症。本项目拟从免疫调节和代谢角度研究动脉粥样硬化中DPP4表达的调控以及DPP4非酶学功能在动脉粥样硬化中的作用，旨在为开发新型心血管疾病治疗方法提供新的靶标，从而有望通过抑制炎症和动脉粥样硬化进程来解决心血管疾病难以根治的难题。

心血管病是危害人类健康的最大杀手之一。目前治疗只能暂时缓解病程，不能完全阻止其复发。大量证据表明，持续低水平的炎症是导致心血管疾病发生的主要原因。因此，探讨通过改善机体异常活化的免疫功能，抑制心血管炎症反应来治疗心血管疾病的免疫疗法已经成为目前心血管疾病治疗的主要研究方向之一。本项目拟主要研究DPP4对血管炎症和动脉粥样硬化的调控作用，以期为开发心血管疾病新型治疗措施提供新的靶标。.迄今，我们如期完成了课题和预定目标。本项目发现动脉粥样硬化患者外周血巨噬细胞和T细胞高表达DPP4。借助临床样本和转基因、基因敲除动物模型，我们发现肥胖状态下的oxLDL升高可促进免疫细胞表达DPP4，而DPP4可通过调控T细胞迁移而影响血管炎症和动脉粥样硬化进程。这些结果提示DPP4可作为心血管疾病的新的治疗靶标。本项目资助期间（2017-2020）共发表SCI论文10篇（单篇影响因子最高16.019）、参与国内外学术交流5人次、作受邀报告3人次。以本项目相关成果为基础，在项目资助期内获国际学术会议奖项2人次、省人才奖项1人次、市人才奖项1人次、任国际SCI期刊编委2人次、国内期刊编委1人次、获国际学会常委以上任职1项、省级学会任职3项。