ARC调控心肌线粒体凋亡途径的分子靶点研究

凋亡相关的多种心肌损伤性疾病如心肌梗死、心衰等严重威胁人类的健康和生命，寻找有效防治手段是当前医学研究的热点。ARC全称是带有caspase 富集功能域的凋亡抑制因子，抑制线粒体凋亡途径是ARC保护心肌的重要途径，但是其作用的分子靶点仍是一个谜团。因此，本申请项目的立题是：ARC调控心肌线粒体凋亡途径的分子靶点研究。BMF是新近发现的具有触发线粒体凋亡途径的重要分子。目前有关ARC是否通过作用于BMF发挥作用尚不清楚。本项目拟以BMF为靶分子，探究ARC调控线粒体凋亡途径机制。研究内容包括：(1) 明确BMF是否是促心肌细胞凋亡的关键因子；（2）探究ARC是否以BMF为靶分子，通过与BMF相互作用来抑制心肌损伤；（3）阐明ARC与BMF相互作用是如何调控线粒体凋亡途径。本研究将为进一步探索和认识ARC心肌保护作用奠定分子基础，并将为凋亡相关心肌损伤性疾病防治提供新的学术思想及途径。

凋亡相关的多种心肌损伤性疾病如心肌梗死、心衰等严重威胁人类的健康和生命，寻找有效防治手段是当前医学研究的热点。ARC全称是带有caspase 富集功能域的凋亡抑制因子，抑制线粒体凋亡途径是ARC保护心肌的重要途径，但是其作用的分子靶点仍是一个谜团。因此，本申请项目的立题是：ARC调控心肌线粒体凋亡途径的分子靶点研究。BMF是具有触发线粒体凋亡途径的重要分子。目前有关ARC是否通过作用于BMF发挥作用尚不清楚。本项目拟以BMF为靶分子，探究ARC调控线粒体凋亡途径机制。研究内容包括：(1) 明确BMF是否是促心肌细胞凋亡的关键因子；（2）探究ARC是否以BMF为靶分子，通过与BMF相互作用来抑制心肌损伤；（3）阐明ARC与BMF相互作用是如何调控线粒体凋亡途径。研究发现：(1) 正常生理状态下，BMF定位在心肌细胞的细胞骨架中，在凋亡刺激作用下，BMF从细胞骨架转位至线粒体，伴随着，心肌细胞的凋亡率明显增加。进一步，在心肌细胞中过表达BMF或者抑制内源性BMF的表达，可以激活或抑制线粒体凋亡途径，增加或降低心肌细胞的凋亡。研究结果证实BMF是触发心肌细胞凋亡的关键因子；（2）ARC可以与BMF相互结合，其结合位点位于ARC第31-70位氨基酸上，而将ARC与BMF的结合位点突变后，可以抑制ARC的抗心肌细胞凋亡作用。表明ARC以BMF为靶分子来抑制心肌细胞凋亡；（3）ARC通过抑制BMF转位，抑制BMF与Bcl-2的结合，进而抑制Bax转位，阻断线粒体凋亡途径，实现其心肌保护作用。本研究将为进一步探索和认识ARC心肌保护作用奠定分子基础，并将为凋亡相关心肌损伤性疾病防治提供新的学术思想及途径。