MKP-1功能抑制诱导激素抵抗型哮喘的机制研究

p38 MAPK/JNK参与气道炎症和高反应性，并可导致激素抵抗（SR）。MAPK磷酸酶-1（MKP-1）能有效抑制p38 MAPK、JNK的活性。我们的前期研究表明，p38 MAPK通路在支气管平滑肌收缩过程中具有重要的作用，激素通过抑制p38 MAPK而抑制支气管收缩力，MKP-1缺乏时激素抑制支气管收缩力的作用消失，类似SR现象。氧化应激是SR哮喘的一个重要因素。我们的假设是过敏原反应联合臭氧介导的氧化应激将造成SR哮喘模型。为探讨氧化应激、MKP-1与SR哮喘的关系。本研究将利用卵蛋白致敏/雾化、卵蛋白致敏/雾化联合臭氧吸入，应用转基因小鼠分别建立SS哮喘模型和SR哮喘模型，阐明MKP-1在抗炎、抗氧化、抗气道平滑肌收缩中的作用；探讨MKP-1功能抑制诱导 SR的机制，并在SR哮喘模型应用MKP-1类似物p38 MAPK抑制剂以改善SR，为SR哮喘的防治提供新的思路与靶点。

激素抵抗是目前支气管哮喘治疗领域的研究重点。氧化应激被证明与此有关。p38 MAPK作为氧化应激信号调节通路的重要分子，其过度活化可能参与激素抵抗的形成。本研究分别利用急慢性支气管哮喘模型，观察臭氧氧化应激对模型动物特征及其对激素相关效应的反应的影响。结果发现，臭氧协同性增高急性哮喘模型的气道高反应性和粘液分泌，明显加重急慢性哮喘模型的肺部炎症、诱导中性粒细胞性气道炎症、促进肺部TH1及Th17等细胞因子及低分子量透明质酸分泌增多，这些效应与其诱导p38 MAPK/HSP27的过度激活有关。臭氧暴露可导致哮喘模型动物对激素的反应性降低，而p38 MAPK抑制剂可部分地恢复臭氧暴露所致的激素敏感性降低,臭氧氧化应激对MKP-1的抑制可能与其诱导的激素抵抗有关。上述结果基本证明了本课题“MKP-1的功能抑制诱导激素抵抗性哮喘”的预先假想，为激素抵抗性哮喘的治疗提供了一个新的靶点。本项目如期完成，基本达到预期目标。本项目在研究期间先后培养4名博士生，2名硕士生。发表论文5篇，其中SCI收录2篇。组织国际学术会议1次，主编专著1本，本项目研究成果多次参与国内外学术会议交流。在本项目的基础上申请并中标两项国家自然科学基金青年项目。