基于DNA序列特性和表观遗传学的增强子-启动子交互作用研究

Enhancer in eukaryote plays important roles in biological processes. Enhancer which interacts with gene promoter can associate with transcription, regulation and expression of genes, as well as with the three-dimensional structure of chromatin. Currently identification of the interaction of enhancer and promoter is mainly through chromosome conformation capture technology. However, it has high noise, low accuracy, long time and high cost. Therefore, it is very urgent and important to build calculation models to study the interaction of enhancer and promoter. This project intends to integrate multi-source information such as DNA sequence and epigenetic to characterize the interaction of enhancer and promoter. By combining with machine learning and feature selection methods, it will build model and online server to identification the interaction of enhancer and promoter with high precision and accuracy. Through the studying of the various characterization information and their combinations and comparing with experimental results, it will identify the key factors which affecting the interaction of enhancer and promoter. This project will provide a theoretical basis for understanding the interaction of enhancer and promoter and an effective tool to study the function of enhances. It will have important theoretical significance and potential applications for disease diagnosis and drug design.

增强子在真核生物的生命活动过程中具有重要作用，它通过与基因启动子发生交互作用，进而与基因的转录、调控和表达相关，同时与染色质的三维空间结构相关。目前增强子与启动子交互作用识别主要通过染色质构象捕获技术进行，具有噪声高、精度低、时间长和成本高等缺点。因此从计算的角度对增强子与启动子交互作用及其模式进行研究就显得十分迫切和重要。本项目拟整合DNA序列特性和表观遗传等多源信息对增强子与启动子交互作用对进行表征，结合机器学习和特征选择等方法，建立具有高精度和准确率的增强子与启动子交互作用识别的模型及其在线服务器。通过对各种表征信息及其组合模式的研究，并与实验结果进行比对和关联，初步确定影响增强子与启动子交互作用的关键性因素。本项目的研究将为增强子与启动子交互作用的模式提供理论依据，为增强子功能的研究提供有效的工具，对疾病诊断和相应的药物设计具有重要的理论意义和潜在应用价值。

增强子在基因的转录、调控和表达中具有重要作用。它通过与启动子发生交互作用，进而调控染色质的三维空间结构。然而现在还没有合适的方法对增强子与启动子交互作用及其模式进行系统研究。在本项目中，我们以染色质三维结构数据为基础，综合多组学数据对增强子及其交互作用的编码和非编码基因进行了研究，开发了相应的分析方法和流程来对增强子、增强子调控的lincRNA、小RNA以及启动子和染色质TAD结构等进行预测和研究，完成了以下成果。.1）利用增强子区域通常有组蛋白和转录因子的结合的信息，我们构建了5类共计4343个增强子表征特征体系。建立了基于序列和ChIP-Seq数据的增强子预测模型，取得了较好的效果。结果表明，少数转录因子和组蛋白就能较好的识别出增强子，且增强子区结合的蛋白如转录因子和组蛋白间存在着协同性。另外我们采用深度学习方法建立了增强子活性预测模型和拓扑结构域的边界进行建模和预测，取得了较好的效果。.2）基于染色质远程交互作用技术，构建了由增强子共调控的lincRNA及mRNA组成的交互作用的网络。发现了lincRNA具有类似于启动子和增强子两种功能模式，建立了基于染色质构象的lincRNA靶基因和功能预测模型，发现lincRNA与mRNA共表达分析预测到更多lincRNA的目标基因。.3）综合三维基因组和一维基因组数据，对增强子和启动子交互作用进行了分析，构建了转录因子介导的增强子启动子交互作用的调控网络，发现转录因子间存在三种作用模式，对转录因子的协同性、动态性和层次性开发了分析流程和代码并进行了深入分析。.4）基于增强子可以调控编码基因和非编码基因如lincRNA、miRNA和piRNA等。为了研究非编码调控元件小RNA的功能，我们设计开发了两种算法，综合已有的七种方法，我们开发了一款引物设计软件和在线服务器，用于非编码元件的研究。.这些结果表明从计算的角度综合多种数据可以解析增强子和启动子交互作用模式及特点。.在本项目支持下，已发表SCI论文4篇，其中大于5的3篇，在生物信息学顶级权威期刊Bioinformatics期刊上发表论文1篇，授权软件著作权1项。