一个核仁蛋白稳定p53的分子机制研究

我们通过酵母双杂交得到了与1A6/DRIM相互作用的核仁蛋白AIP4 (1A6/DRIM Interacting Protein 4)。AIP4含有HAT结构，其对p53的修饰作用尚无研究报道。我们发现：①AIP4起到稳定p53蛋白的作用；②AIP4与p53和MDM2直接结合，AIP4通过其N-端和C-端与p53结合，而p53则通过其C-端与AIP4结合；③AIP4在肝癌组织中的表达升高；④AIP4启动子区存在甲基化位点。本课题将研究AIP4对p53的乙酰化作用，研究AIP4通过不同的结构与p53结合对p53稳定性的影响及其生物学意义；明确AIP4与肝癌的发生、进展、转移和预后的关系，研究甲基化对AIP4在肝癌中表达上调的影响。本课题的研究结果将提供一个新的通过调节p53生物学功能与肝癌发生相关的核仁蛋白；将为肝癌发生的机理研究、以后临床诊断和治疗提供一个新的靶点。

p53作为基因组的保卫者，在细胞受到损伤时会通过激活下游基因导致细胞周期停滞或凋亡。研究表明，一些核仁蛋白的功能受损时通过核糖体蛋白结合Mdm2、干扰Mdm2对p53的结合与降解而激活p53。然而，其它核仁损伤引起的p53激活机制尚有待研究。本研究发现核仁蛋白AIP4 通过新的分子机制激活p53。 AIP4 一方面与p53结合并通过使p53乙酰化激活p53；同时，AIP4还作为一个新的泛素连接酶促进Mdm2的降解。在正常情况下和细胞受到DNA损伤时，AIP4通过不同的作用机制激活p53。因此，提供了一个新的由核仁蛋白介导的激活p53的机制；同时阐明了AIP4在肿瘤发生中的作用机理。