INK4a/ARF/INK4b基因对胰岛素敏感性的影响以及机制研究

INK4a/ARF/INK4b基因是2型糖尿病的易感基因。我们之前的研究证实，该基因位点rs10811661在汉族人群中与2型糖尿病发病密切相关。胰岛素敏感性下降是2型糖尿病的主要病理生理学机制。因此，INK4a/ARF/INK4b基因对胰岛素敏感性的影响及其潜在机制值得进一步探讨。本研究将利用脂肪、骨骼肌、肝脏细胞株以及组织特异性基因敲除小鼠，通过正糖-高胰岛素钳夹、RNA干扰、细胞转染和免疫印迹等体内和体外技术，分别从人体、动物、细胞和分子各个水平阐述INK4a/ARF/INK4b位点的三个基因ARF、p15INK4b和p16INK4a对胰岛素敏感性的调控作用，进一步分析验证其对已知胰岛素信号转导通路的影响，最终达到全面综合分析INK4a/ARF/INK4b位点与胰岛素敏感性的关系以及潜在机制，为糖尿病发病机制的研究以及新药靶点的发现提供宝贵的科学数据。

通过随访队列人群，证实了INK4a/ARF/INK4b的rs10811661位点与中国人群2型糖尿病发病风险存在显著相关性，每增加一个危险等位基因，糖尿病发病风险增加1.18倍，且与研究人群基线和随访时空腹血糖水平亦存在显著相关性（P<0.01），但并未发现其与稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估的胰岛素抵抗水平存在显著相关。由INK4a/ARF/INK4b的rs10811661位点及其他2型糖尿病易感位点计算的危险等位基因评分对糖尿病患病和发病风险具有预测作用。每增加10个危险等位基因评分，糖尿病患病风险增加1.86倍，糖尿病发病风险增加2.09倍。不同胰岛素敏感性水平与亚临床冠状动脉粥样硬化存在显著相关性。早期糖尿病患者相比糖调节正常人群冠脉狭窄的风险增加2.34倍。在糖尿病患者中比较有和没有冠脉明显狭窄的调查对象特征，发现空腹血糖、糖负荷后2小时血糖以及糖化血红蛋白水平在冠脉明显狭窄组明显升高，由HOMA评估的胰岛β细胞功能显著下降。上述研究结果对2型糖尿病的病理生理机制探讨，糖尿病易感性风险分层，糖尿病及其心血管并发症的预防和个体化治疗具有重要的科学价值。