GPR50介导的线粒体自噬在自闭症中的调控作用及机制

Mitochondrial dysfunction is associated with autism spectrum disorders (ASD) with unknown mechanisms. Mitophagy plays an essential role in maintenance of mitochondrial homeostasis. However, a few mitophagy receptors have been identified so far, that limits the understanding the physiological and pathological functions of mitophagy. Especially, it remains unknow how mitophagy contributes to neurodevelopment and is linked to ASD. Our preliminary data suggest that G protein coupled receptor 50 (GPR50) may be a novel mitophagy receptor. GPR50-/Y mice exhibit autism-like behaviors. Therefore, the present project is proposal to investigate 1) whether GPR50 is a novel mitophagy receptor and the mechanisms underlying GPR50-mediated autophagy; 2)how GPR50-mediated mitophagy regulates neuronal development; 3) how GPR50-mediated mitophagy contributes to the pathogenesis of ASD. We anticipate that the present project will help to understand the molecular mechanisms of mitophagy and the functions of mitophagy in neurodevelopment and neurodevelopmental disorders.

线粒体功能障碍与自闭症密切相关。线粒体自噬是细胞内维持线粒体稳态的重要细胞机制。然而，目前已知的线粒体自噬受体数量有限，这严重影响了我们对线粒体自噬在维持细胞生理功能和参与疾病病理中的功能的理解，更不清楚是否其介导的线粒体自噬障碍是导致自闭症脑内线粒体功能失常和神经发育异常的重要因素。G耦联蛋白受体50（GPR50），一个X染色体相关的孤儿受体，与男性自闭症患者有显著遗传相关性。我们在前期研究中发现，GPR50有可能是一个新的线粒体自噬受体。GPR50-/Y小鼠展现出自闭症样行为。因此，本项目拟分析1）GPR50是否是一个新的线粒体自噬受体，及其调控线粒体自噬的分子机制；2）GPR50介导的线粒体自噬在神经元发育中的作用；3）GPR50介导的线粒体自噬在自闭症病理发展中的作用和机制；本项目将为理解线粒体自噬的分子调控机制和线粒体自噬在神经发育及神经发育疾病中的作用提供重要的参考数据。

本项目聚焦解析线粒体功能障碍在自闭症病理发生发展中的作用。分析了自闭症风险基因GPR50调控线粒体功能的机制，并分析了其在自闭症中的病理机制。我们结果显示，GPR50与LC3结合，是一种自噬受体。在线粒体损伤时，GPR50可以被招募到受损线粒体并促进其自噬降解，作为线粒体自噬受体维持线粒体稳态。我们进一步解析了GPR50招募到损伤线粒体上的机制。通过这样的过程，我们确定了GPR50维持神经元发育。GPR50敲除小鼠表现为神经发育障碍、自闭症样表型。在此项目中，我们亦解析了自闭症病人中的两个GPR50的突变（Δ502-505 和 T532A），损伤了GPR50向受损线粒体的招募和GPR50与LC3的结合，从而损伤了GPR50介导的线粒体自噬。本项目的实验数据指出，线粒体自噬障碍在自闭症的病理发生中发挥着关键障碍。这可为自闭症的防治和药物研发提供新的思路和靶标。本项目负责人作为通讯作者发表SCI文章14篇，申请专利1项，授权专利1项，在本项目进行中共培养研究生毕业4人。