TAG1/APP信号通路调控的miRNA及其在神经前体细胞增殖和分化中的作用机制

AICD（the intracellular domain of APP）在维持神经系统的正常生理功能和阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的病理进展中都发挥着重要的作用。我们前期工作发现了TAG1/APP信号通路，通过AICD抑制神经发生。AICD具有转录调控功能。然而，AICD调控的下游靶点基因仍不清楚。miRNA在神经发育和神经退行性疾病中发挥着重要的作用。初步研究结果发现，TAG1/APP信号通路有可能通过AICD调控miRNA的表达。本项目将在此前期工作基础上,利用基因敲除动物模型及体外培养细胞模型，深入研究TAG1/APP 信号通路调控的miRNA，阐明它们在神经前体细胞增殖和分化过程中的分子机制，揭示它们对神经系统发育的调控作用,为理解AD病理机制提供重要参考数据。

AICD具有转录调控功能，然而其调控的基因并不清楚。本课题发现AICD调控miRNA的表达。利用ChIP-seq， qPCR等技术，本课题发现miR663和miR1224与AICD结合，是AICD调控的下游基因。本课题分别在人来源的神经前体细胞和小鼠来源的神经前体细胞上进一步分析了miR663和miR1224在神经前体细胞分化或增殖中的作用，并阐述了其调控机制。另外， 之前研究显示，Fe65与AICD结合并提高AICD的转录活性。然而，本课题研究结果显示，在AICD/APP对miRNA调控中， Fe65与AICD并不起协同作用，说明存在着其他的调控AICD转录活性的分子。为了进一步理解TAG1/APP/AICD信号通路的调控机制，本课题筛选分析了与AICD/APP结合的蛋白，发现TDP43和Caspr通过与AICD/APP的结合，调控AICD介导的信号通路及生物学功能如细胞凋亡、神经前体细胞的分化和β淀粉样蛋白的产生。因此，本课题研究发现，AICD通过介导miR663和miR1224的表达抑制神经前体细胞向神经元分化。AICD对下游基因转录是由不同的分子调控的。AICD介导的信号通路不仅对神经发育，对阿尔茨海默病的病理进展亦具有重要作用。