信号传导网络对基因表达随机调控的数学模型及其在医学中的应用

All normal activities of life, such as the differentiation of stem cells, the development of embryos and organisms, and the immune response of human beings, all depend crucially on the precise expression of genes. On the other hand, many dangerous diseases, such as cancers, are originated from somatic gene mutation or abnormal gene expression. In this program, we will systematically develop and improve mathematical models of stochastic gene expression; develop analytical formulas or numerical programs for calculating gene expression noise. Through mathematical analysis, numerical simulation, image processing, combined with experimental data, we aim to understand more deeply how the signal transduction pathways in the gene regulation network regulates gene expression noise. The work will help us understand the mechanism and origination of gene expression noise, the relationship between the topological structure of signal transduction network and noise, the impact of noise on the function of innate immune system, and the subtle correlation between the growth and malignance of tumors and the loss of immunity. Our study will also help us resolve the central question in the area of stochastic gene expression: How natural selection and the gene expression noise have shaped the structure and function of signal transduction network through evolution. Finally, we hope that our efforts could pave an innovative avenue for molecular biologists in their research, generate interesting questions for mathematician, and demonstrate far-reaching applications of mathematics, statistics, and computer science in life science.

正常的生命活动，如干细胞的分化，胚胎与身体的发育，人体的免疫反应，都依赖于基因的正确表达。另一方面，许多疾病的产生与恶化都源于基因的突变或基因表达的紊乱。我们将系统地建立和完善随机基因表达的数学模型；建立基因表达噪声的算法；通过数学分析，以及结合实验数据的数值与影像模拟，深入了解信号传导网络中各信号路径对基因表达噪声的综合调控。帮助人们理解基因表达噪声产生与减弱的机制和根源，基因调节网络的拓扑结构与基因表达噪声的关系，噪声在先天性免疫系统中的功能，以及人类癌症的形成及恶化与免疫系统相关功能丧失的关系。我们的工作并将帮助解决随机基因表达中的一个中心问题：自然选择及基因表达噪声如何相互作用并影响信号网络结构的形成与功能的进化。我们希望，我们的努力一方面可以为分子生物学家们提供新的研究思路，另一方面可以为数学工作者提供新的研究方向，使数学，统计学，和计算机科学在生命科学中得到更广泛的应用。

本项目在实验数据的基础上，利用分析、统计、计算机模拟等方法，定量地刻画了基因表达的随机行为，探讨了信号转导网络对致癌或免疫基因的随机调控，以及研究病原体在蚊子中激发的抗菌肽基因的表达。在分子层面，我们探讨了可诱导基因在负调控机制与内在随机转录机制共同作用下的转录动态行为，利用微分方程、随机过程等理论方法讨论了mRNA数量的概率分布及其对应的动态特征和参数区域，通过动力系统和概率论等方法探索了基因表达的噪声及其内在随机调控机制。在种群层面，依据蚊子所处的环境的变化，通过建立的时滞微分方程、反应扩散方程以及随机微分方程模型等，我们设计了蚊群释放方案去有效地压制或替换自然蚊群以控制登革热和疟疾等疾病。从项目立项至今，我们协助广州大学举办了6次大型的国际学术会议及一次生物数学暑期班，与美国、加拿大、澳大利亚、荷兰、芬兰、台湾及香港地区的众多数学家及生物学家进行了深入的交流，建立了合作关系。在基金委的资助下，我们搭建了生物数学研究中心，与国内外多所院校的其它领域专家进行多学科交叉的合作。