CCR9介导的急性淋巴细胞性白血病耐药分子机制的研究

我们的前期研究证实CCR9在急性T淋巴细胞性白血病细胞上异常高表达，其配体TECK可以引起白血病细胞对化疗药物的抵抗。新近实验结果显示：TECK/CCR9可以明显地诱导急性淋巴细胞白血病细胞系MOLT4发生极化，细胞骨架调节蛋白ERM活化，且呈极性分布。大量研究发现肿瘤细胞的多药耐药与P-gp关系密切，研究发现P-gp与细胞骨架调节蛋白ERM及F-actin有共定位的现象，由此推测ERM是调节P-gp泵活性的关键分子。本研究拟利用流式细胞术、RNA干扰、RT-PCR、Western-Blot、免疫共沉淀、激光共聚焦显微镜等技术，探讨TECK/CCR9诱导MOLT4细胞骨架重组和ERM蛋白活化，参与P-gp表达、定位及功能调节，引起白血病细胞对化疗药物抵抗的分子机制，为寻找肿瘤细胞耐药逆转剂提供新思路。

本课题按计划基本完成课题申请书规定的研究内容。本项研究在体外成功建立了MOLT4/DOX多药耐药细胞系，为研究白血病的耐药机制提供了良好的细胞模型；本项研究在国内外首次发现CCL25诱导的MOLT4细胞耐药可以通过影响P-gp和细胞骨架蛋白ERM以及F-actin的相互作用上调P-gp的外排功能，从而介导白血病细胞的耐药，并提出ERM是CCR9介导的T-ALL细胞耐药中的关键分子的这一新观点。.这些研究成果为进一步拓宽了白血病耐药机制的研究和寻找耐药逆转剂提供了新思路。