RASD1介导自噬调控B系急性淋巴细胞白血病耐药的机制研究

Drug resistance and recurrence are the main obstacles for the long-term survival of patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). The role of autophagy in the drug resistance of leukemia is the current research focus and studies have shown that targeting autophagy can reverse the drug resistance of leukemia. Our group previously screened new molecular markers of B-ALL by transcriptome big data and found that the expression of RASD1 in B-ALL was significantly higher than that in normal. Further studies showed that high expression of RASD1 was an independent risk factor of recurrence in B-ALL and RASD1 overexpression could lead to imbalance of autophagy and cause drug resistance in B-ALL. Therefore, we hypothesize that up-regulation of RASD1 may lead to imbalance of autophagic activity and cause drug resistance in B-ALL. At present, no reports about RASD1 and B-ALL have been reported at home and abroad. Based on our previous studies, we are going to utilize primary bone marrow cells, cell lines and animal models of B-ALL to further verify the relationship between the abnormal expression of RASD1 and drug resistance and to study the role of RASD1 in the pathway of autophagy and the regulation mechanism, providing new ideas for reversing drug resistance and multi-target drug development in B-ALL.

耐药和复发是影响B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者长期生存的主要原因。自噬在白血病耐药中的作用是目前的研究热点，研究显示靶向调节自噬活动可逆转白血病耐药。本课题组前期通过转录组大数据筛选新的B-ALL分子标记物，发现RASD1在B-ALL患者中的表达显著高于正常人，进一步研究显示RASD1高表达是B-ALL患者复发的独立危险因素，RASD1过表达可导致B-ALL细胞自噬活性失衡及化疗药物耐药。由此我们假设：RASD1表达上调引发细胞自噬活性失衡、导致B-ALL细胞耐药。目前国内外尚未见RASD1与B-ALL相关的报道。本项目拟在前期研究基础上，从B-ALL患者骨髓原代细胞、细胞系和动物模型中进一步验证RASD1的异常表达与耐药的相关性，并研究RASD1在自噬通路上的作用环节及调控机制，为逆转B-ALL细胞耐药及多靶点药物开发提供新思路。

B系急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一种生物学和临床异质性疾病，由分化受阻的B系前体细胞恶性克隆性扩增形成。分层治疗和靶向治疗的进步显著改善了B-ALL患者的预后。然而，仍有部分成人B-ALL患者无上述不良预后因素，但其仍存在较大的临床异质性，治疗效果迥异。发现新的B-ALL生物标记物，并研究其临床意义和生物学作用机制，有助于揭示其病理机制、使预后分层更精准化并发现新的治疗靶点。我们前期利用转录组数据库通过生物学信息分析筛选出20个在B-ALL和正常对照B淋巴细胞中差异表达的mRNAs；验证发现7个基因的mRNAs在成人B-ALL和正常对照间存在显著性差异，可能成为新的B-ALL分子标记物。课题组对其中的一个差异表达基因RASD1进行了深入研究。本课题首先报道了RASD1在B-ALL的异常表达和功能作用。我们通过临床队列研究发现RASD1在B-ALL中表达水平显著高于正常对照，且RASD1高表达是成人B-ALL独立预后不良因素，验证了RASD1的预后价值；并进一步构建了RASD1过表达的B-ALL细胞系，在体外实验中验证了RASD1过表达可以促进细胞增殖、细胞周期进展、减少细胞凋亡并可促进细胞化疗药物耐药；此外我们通过大数据联合生物信息学分析发现RASD1可能通过缺氧和凋亡通路发挥其生物学作用。本课题成果提示 RASD1可能作为B-ALL的新的诊断和预后分子标记物，RASD1及其下游信号通路可能成为B-ALL新的治疗靶点。