线粒体DNA A1555G遗传学及起源性分析

Sensorineural hearing loss affects the ability of communication and quality of life of millions of people. Prevention of its occurrence is the key to solving this problem. However, the majority of hearing defect cases are considered idiopathic and their genetic basis remain unknown. Based upon the accomplishment of nationwide molecular epidemiological investigation of hearing loss, we are going to make further research on comprehensive molecular pathogenesis for Chinese deaf population.The techniques ofReal-time PCR, massively parallel sequencing will be used in our cohorts.The outcome of this study will provide fundamental basis of clinical diagnosis and intervention of deafness.

耳聋预防是无数医学科学工作者和成千上万患者及其家庭的世纪梦想，随着基因组医学的迅猛发展，其梦想成真之时指日可待。本课题在全国性大规模耳聋分子流行病学调查和临床耳聋基因诊断研究基础上，对中国人线粒体基因突变致聋（特别是A1555G突变）的分子致病机制进行较为详细的研究，利用荧光实时定量PCR技术对新发生A1555G突变和异质性突变的母系成员进行全面分析，确定A1555G是否存在新发突变；利用大规模平行测序技术对所有A1555G患者及相关母系成员进行线粒体12S rRNA全序列分析，进行单倍体分型，分析A1555G突变发生的结构机制。研究结果将用于指导耳聋，尤其是药物性耳聋的临床诊断和干预，为实现预防耳聋发生、减少耳聋出生缺陷提供理论基础和技术支持。

本课题共收集来自全国各地的耳聋临床病例7934例，进行线粒体DNA A1555G基因突变筛查，发现阳性个体231例（来自175个家庭），其中有2个疑似发生新生突变的家庭。对全部阳性家庭进行了回访，获得家族史、母系成员病情资料、听力资料和血样。完成了72例阳性病例的线粒体DNA全序列测定工作，进行单倍体分型，并绘制了线粒体DNA A1555G阳性个体单倍体型的地域分布图，获得了我国线粒体DNA A1555G突变的迁移路线和线粒体树分支。应用二代测序的方法，对疑似新生突变家庭和异质突变母系成员的线粒体DNA 1555位点进行检测，确认了发生新生突变的两个家系。. 本次全国范围大规模线粒体DNA A1555G突变阳性个体单倍型分析在国内外均属首次，所绘制的中国人群线粒体DNA A1555G突变单倍型地域分布图为人类线粒体DNA单倍型分布图的绘制提供了详实的内容，为人类单倍型迁移路线和线粒体树分支的完善提供了重要的信息。应用二代测序的方法，确定了线粒体DNA A1555G新生突变的发生。通过本课题的研究，揭示了线粒体DNA A1555G的分布特点和遗传规律，为该突变的筛查方式和遗传咨询提供了科学的根据和指导。对于未来药物性耳聋敏感人群的筛查时间点设置具有重要的指导意义。. 本课题按计划完成了项目计划书中的任务，课题负责人及课题组骨干以第一作者或通讯作者共发表论文9篇。