钙离子调控蛋白Homer1参与帕金森病多巴胺能神经元变性的转基因小鼠研究

帕金森病（PD）是严重危害中老年人群的神经褪行性疾病，以黑质多巴胺能神经元缺失为主要病理改变。钙超载是引发PD的关键机制之一，但其具体分子通路尚不清楚。Homer1是新近报道的钙离子调控蛋白的一员。我们前期结果表明Homer1特异性高表达于中脑黑质致密部及腹侧背盖区，且与PD的发病过程有关，提示Homer1很有可能通过引发钙超载而参与多巴胺能神经元的变性。因此，本项目引入分别能特异性显示多巴胺能和GABA能神经元的TH-GFP和GAD67-GFP两种转基因小鼠，综合运用形态学、电生理学、分子生物学和行为学方法研究黑质表达Homer1神经元的发育和细胞化学特征，Homer1钙离子调控蛋白的在体激活机制和功能性分子构成，并从分子、细胞和整体动物水平探讨Homer1激活和PD发病的关系。此研究旨在揭示Homer1在中枢神经系统内的在体功能及与PD发病的关系，为研发PD治疗的新药提供理论依据。

帕金森病（PD）是严重危害中老年人群的神经褪行性疾病，以黑质多巴胺能神经元缺失为主要病理改变。钙超载是引发PD的关键机制之一，但其具体分子通路尚不清楚。Homer1是一类重要的突触后致密物质（PSD），可以通过调节钙离子代谢参与神经功能的调控。本项目综合运用形态学、电生理学、分子生物学和行为学方法研究黑质表达Homer1神经元的发育和细胞化学特征，探讨了Homer1钙离子调控蛋白的在体激活机制和功能性分子构成，并从分子、细胞和整体动物水平初步阐明了Homer1激活和PD发病的关系。我们发现：（1）Homer1高表达于中脑黑质致密部及腹侧被盖区，且与DA合成的关键酶酪氨酸羟化酶（TH）存在共定位。（2）Homer1可能通过调控DA神经细胞内Ⅰ组代谢性谷氨酸受体信号通路影响钙离子代谢，从而调控内质网应激通路参与了PD的发生与发展。（3）Homer1可能通过同时影响受损DA神经元的外钙内流与内钙释放，综合调控钙离子代谢，参与PD的发生于发展。（4）在体动物PD模型上，采用基因干涉的方法下调Homer1的表达，可以减轻DA神经元损伤，保护神经功能。本研究揭示了Homer1在中枢神经系统内的在体功能及与PD发病的密切关系，为研发PD治疗的新药提供新的了理论依据。