NLRP3在双酚A所致肝脏脂质沉积中的作用及机制

Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is closely associated with many metabolic diseases，it is of great significance to study hepatic lipid deposition. Previous studies and our study have revealed that bisphenol A (BPA), one of the critical environmental endocrine disruptors, could cause hepatic glucose and lipid metabolic disorders, leading to the occurrence of hepatic lipid deposition. However, the underlying mechanism has not yet been fully clarified. Previous studies have found inflammation can lead to liver lipid deposition.Recently, as a research hotspot, NLRP3-inflammasome is reported to play an important role in the process of lipid catabolism. Our previous studies have found that BPA can cause liver lipid deposition in vivo and in vitro .At the same time, the mRNA expression of NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18 and the protein of NLRP3 were increased in BPA group compared with control group. We suppose that BPA promotes liver lipid deposition by activating NLRP3-inflammasome. In this study, we intend to research the regulation of NLRP3-inflammasome on the process of hepatic lipid deposition caused by BPA both in vivo and in vitro by establishing NLRP3 low expression and high expression models. From the view point of NLRP3-inflammasome to investigate the mechanism of liver lipid deposition caused by BPA, improving our understanding of the mechanism underlying BPA induced NAFLD.

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与多种代谢性疾病关系密切，故研究脂质在肝脏沉积具有重要意义。既往他人及我们的研究均提示环境内分泌干扰物双酚A（BPA）可促进肝细胞脂质沉积，但机制尚未完全阐明。国内外研究显示，炎症可导致肝脏脂质沉积。而NLRP3炎症体是脂质代谢异常诱导NAFLD发生发展的中心环节。我们前期研究发现，在体内及体外实验中，BPA导致肝脏脂质沉积，同时NLRP3炎症体各组分NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18的mRNA表达增加，NLRP3蛋白表达增加。由此假设：BPA通过激活NLRP3促进肝脏脂质沉积。本研究拟构建BPA诱导的肝脏脂质沉积模型，并且建立NLRP3低表达与高表达的动物及细胞模型，观察在BPA干预下，脂质沉积是否改善或增加，从NLRP3炎症体这一崭新的角度探讨BPA引起肝脏脂质沉积的机制，有助于进一步揭示环境内分泌干扰物对NAFLD的潜影响及机制。

双酚A(BPA)作为作为环境内分泌干扰物的代表性物质，可致肝脏脂质沉积，但其机制尚未阐述清楚。NLRP3炎症体是脂质代谢异常的中心环节，但其是否参与BPA所致肝脏脂质沉积尚未报道。 . 本研究旨在探讨NLRP3在BPA所致肝脏脂质沉积中所发挥的作用。课题组首先在细胞及动物模型中均证实BPA可以促进肝脏脂质沉积，同时NLRP3 炎症体各组分及其相关炎性因子表达均明显增加。随后对HepG2细胞进行NLRP3 低表达，再用BPA干预，发现BPA导致的肝脏脂质沉积无明显减轻，重复多次后结果一致，这可能与前期假设不一致，其中可能有其它相关机制参与脂质沉积（SCI文章正在投稿中）。在前期的动物模型中，我们观察到小鼠肾功能受损明显，但该现象的机制尚未有研究探讨。故我们继续围绕慢性炎症，调整方向为中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）与BPA所致肾功能损伤之间的关系（SCI文章已发表）。. NETs作为天然的防疫屏障，是炎症发生中的重要环节，但是否参与BPA诱导的慢性肾损伤尚无报道。我们实验发现：①体内实验：BPA暴露可致肾功能受损，表现为血肌酐、尿素氮以及尿蛋白升高；肾脏形态学变化显示肾小球系膜基质扩张和肾脏纤维化程度增加；电镜下肾小球滤过屏障结构遭到破坏。同时，BPA干预使血清dsDNA浓度增加，肾脏中NETs相关蛋白MPO和citH3沉积增多。在复合DNase干预后，BPA暴露诱导的肾损伤明显改善。②在细胞实验中，BPA和NETs干预可致足细胞损伤，表现为足细胞标志蛋白podocin以及nephrin表达减少，足细胞微丝蛋白F-actin减少，提示细胞骨架结构紊乱。在DNase预处理后，足细胞损伤得到恢复。结果提示：NETs 参与了BPA诱导足细胞及肾损伤，可能是慢性肾脏病发病的重要原因之一。. 本课题组以NLRP3为切入点，首先研究了NLRP3在BPA导致肝脏脂质沉积中发挥的作用，提示NLRP3可能不是其肝脏脂质沉积的中心环节；另一方面，BPA可致明显的肾损伤，考虑到慢性炎症是慢性肾病的重要参与者，我们进一步探讨了NETs与BPA所致肾脏功能受损之间的关系。本课题的研究为非酒精性脂肪肝的基础研究提供新方向，同时为BPA所致的慢性肾损伤的预防和治疗提供了新的思路。