辅助生殖子代低出生体重的基因组印记状态及发病机制研究

辅助生殖技术（ART）出生的子代低出生体重风险增加是一个不容忽视的生殖健康隐患，因为低出生体重有很多的健康和发育问题。ART单胎妊娠子代仍出现较多的低出生体重，提示有"非多胎妊娠、早产"相关的其它因素参与其发生，具体原因和机制不明。基因印记对个体正常的基因组表达和生长发育至关重要。ART在生殖细胞和胚胎的基因组印记正处于重建和完善阶段实施，很可能影响相关的重建和完善，引发低出生体重。本项目拟在前结题项目的初步发现和工作基础上，通过基于芯片技术的检测和差异表达印记基因控制区甲基化水平评估和测序，从总体层面评估ART在单胎妊娠低出生体重子代引发的基因组表达谱改变、相应基因组印记改变在相应控制区的分子机制、以及相应基因组印记改变与差异表达基因类别及功能的关联，尤其与细胞增殖/凋亡活性、血糖/脂肪/蛋白质代谢水平等方面的关联，回答相关困惑，提出相关安全性问题的积极防控建议，促进生殖健康。

本项目首先从辅助生殖（ART）临床进行人类相关的研究，在人类不能或短时间内难以实现的研究工作，辅以相应的动物模型进行相关研究。.在ART临床，对正常出生体重的ART子代和自然妊娠子代（各8个家庭）进行基因组印记表达谱的相关检测和比照分析显示：ART子代的基因组印记表达总体稳定（参见Fertil Steril, 2011; 96:1417–23）。同时，对246个家庭检测7个动态突变疾病致病基因相应在基因编码区或调节区的三核苷酸重复序列动态突变频率，发现：ART子代具有较高的三核苷酸重复序列动态突变频率（2.11% vs. 0.77, P < 0.05）（参见Hum Reprod 2013, 28:2570-80）。.有关ART出生小鼠胚胎源性生长发育改变及可能的表观遗传机制研究，发现：常规ART技术（如IVF/IVC）可引发小鼠胚胎源性生长发育改变，涉及的表观遗传机制有基因组蛋白乙酰化状态改变、印记基因表达和相应调控区甲基化状态的改变以及miRNA修饰（参见Biol Reprod 2013, 88:75, 1-10）。.有关单精子卵浆内注射受精（ICSI）技术出生小鼠睾丸基因组（印记）表达谱改变以及相关的表观遗传机制研究，发现：ICSI相关的ART技术可引发小鼠胚胎源性睾丸基因组表达谱改变，不仅可延续至成年/老年，且有传代效应。相应改变涉及表观遗传的甲基化修饰改变（参见J Zhejiang Univ Sci B 2013; 14:372-381和Curr Pharm Des 2013. PMID:2390980）。.有关ART技术引发的胚胎源性脂代谢改变及相关机制研究，发现：ART可引发小鼠子代（肝和脂肪组织）胚胎源性脂代谢明显改变。该改变涉及脂肪酸组成、脂代谢相关基因表达和相关酶活性。相应脂代谢状态在成年期和老年期还不一样，可能通过调控饱和脂肪酸水平发挥对脂代谢影响的整体效应（参见Lipids Health Dis. 2013, 12:5, 1-16）。.至结题时，已发表项目相关SCI论文5篇，IF合计：15.384，被引用总频度4次。另毕业博士研究生1人，硕转博研究生1人。这些系列的研究和人才培养成果，对回答ART临床相关困惑、提出相关防控建议、促进生殖健康，皆有明显的启示和推动作用。