被动吸烟导致低出生体重的表观遗传机制研究

低出生体重(LBW)是婴儿死亡和儿童发育不良的重要原因，并与成年期慢性疾病密切关联，其机制涉及到表观遗传调控的紊乱。本人前期研究发现宫内被动吸烟是LBW的重要危险因素之一，并且与代谢酶基因的多态性存在交互作用。在此基础上，本次研究提出"宫内香烟雾暴露?表观遗传调控紊乱?低出生体重"的假设，探明被动吸烟引起LBW的机制。研究拟采用病例对照研究设计，调查早产LBW、足月LBW和正常出生体重儿母亲孕期被动吸烟情况、母婴代谢酶CYP1A1、GSTT1和GSTM1的基因型、母亲血和脐带血可替宁、母亲血和脐带血基因组整体甲基化水平和特定基因的甲基化水平，通过分析这些因素的相互关系和联系方式，建立被动吸烟、代谢酶表型、被动吸烟内暴露、甲基化调控与LBW的联系。研究结果有助于明确被动吸烟引起LBW发生的表观遗传机制和早期的生物标志物，为制定促进优生优育的措施提供参考依据，对提高人口素质有重要意义。

低出生体重(LBW)是婴儿死亡和儿童发育不良的重要原因，与成年期慢性疾病密切关联，其机制涉及表观遗传调控紊乱。本课题组前期研究发现宫内被动吸烟是LBW的重要危险因素之一，并与代谢酶基因的多态性存在交互作用。在此基础上，本研究提出“宫内香烟雾暴露表观遗传调控紊乱低出生体重”的假设，探明被动吸烟引起LBW的机制。 .研究采用病例对照研究设计，调查LBW与正常出生体重儿(NBW)母亲孕期被动吸烟、母婴代谢酶CYP2A6基因型、母亲血和脐带血可替宁、母血和脐带血炎性因子、母血和脐血全基因组和特定基因的DNA甲基化水平，通过分析这些因素的相互关系和联系方式，建立被动吸烟、代谢酶表型、被动吸烟内暴露、母亲和胎儿的炎性反应、甲基化调控与LBW的联系。.研究发现孕期被动吸烟暴露且携带有CYP2A6*1/*4 或CYP2A6*4/*4基因型的妇女的血清可替宁水平显著低于无被动吸烟且携带有CYP2A6*1/*1基因型的妇女。.结果提示被动吸烟通过炎性因子、胎盘重量中介导致LBW的可能路径（GFI=0.981，AGFI=0.947，CFI=0.988，IFI=0.989，RMSEA=0.029）。母亲孕期被动吸烟首先导致母亲机体产生炎症反应，使得TNF-α和IL-1β水平显著升高；后者刺激IL-6水平异常，进而调节下游CRP，VCAM-1水平改变，同时还可能存在TNF-α和IL-1β对CRP和VCAM-1直接调节的途径；改变的炎性因子水平可能对胎盘产生显著的损伤作用，致使胎盘重量下降；最后，胎盘损伤导致低出生体重的发生。.母血、胎盘、脐血全基因组DNA甲基化研究发现母血DNA甲基化变异主要集中在免疫应答过程中；胎盘和脐血的DNA甲基化变化集中在细胞有丝分裂、细胞通信、发育过程；代谢过程相关基因的变异则在三个组织中都最为显著。研究确认了母血中1个变异基因(AHRR)、胎盘中4个变异基因(CYP1A1, MMP16, FGFR2, IGF2)，及脐血中3个变异基因(AHRR, CYP1A1, NCOR2)。证明了胎盘中的FGFR2基因DNA甲基化变异通过影响胎盘面积导致LBW，该影响在女婴中尤为显著。.研究结果有助于明确被动吸烟引起LBW发生的表观遗传机制和早期的生物标志物，为发育期起源学说(DOHaD)提供了科学证据，为制定促进优生优育的措施提供参考依据，对提高人口素质有重要意义。