SUMO特异性蛋白酶3调控小鼠胚胎心脏发育的机制研究

Congenital heart disease is the most common type of cardiovascular disease in congenital malformation, and it is also the major cause of neonatal death. We have generated SENP3 knockout mice model, and found that SENP3 deficiency caused embryonic lethality at E9.5 with cardiac left-right asymmetry defect and reversed looping. It indicated that SENP3 is necessary for the normal heart development in mouse embryo, however, the molecular mechanism is still unclear. We also have identified that SENP3 regulates Nodal signaling pathway, and Nodal protein can be modified by SUMO2. It is hypothesized that SENP3 knockout induce hyper-SUMOylation of Nodal, cause dysregulation of Nodal signaling pathway, and affects left-right asymmetry during heart development. Based on SENP3 knockout mice model and cell culture system, we will study the important role of SENP3 in embryonic heart development, and decipher the molecular mechanism of SENP3 regulates mouse embryonic heart development via regulation of Nodal pathway. This study will reveal the effect and mechanism of SENP3 in cardiac development, and provide a theoretical basis and potential target for the clinical treatment of congenital heart disease.

先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类心血管疾病，也是造成新生儿死亡的重要原因。我们前期研究发现SENP3基因敲除小鼠在E9.5天死亡，心脏有严重的左右不对称发育缺陷，心脏环化反向发育，表明SENP3对小鼠心脏结构的正常发育是必需的，但是SENP3在心脏发育中的调控机制仍不清楚。我们进一步发现SENP3调控Nodal信号通路，并且Nodal可以被SUMO2修饰，因此SENP3缺失可能引起Nodal的过度SUMO修饰，导致Nodal信号通路失调，进而影响心脏的左右不对称发育。本项目拟利用细胞和SENP3敲除小鼠模型系统研究SENP3在小鼠心脏发育中的作用，分析SENP3对Nodal信号通路的调控作用，并探讨SENP3调控Nodal信号通路影响心脏发育的分子机制。本项目的完成将揭示SENP3通过Nodal信号通路影响心脏发育的重要分子机制，为先天性心脏病的治疗提供理论基础和潜在的靶向治疗位点。

先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类心血管疾病，也是造成新生儿死亡的重要原因。我们前期研究发现SENP3基因敲除小鼠在胚胎期E9.5天死亡，心脏有严重的左右不对称发育缺陷，心脏环化反向发育，表明SENP3对小鼠心脏结构的正常发育是必需的，但是SENP3在心脏发育中的调控机制仍不清楚。.我们发现SENP3调控心肌细胞增殖和凋亡，并在细胞衰老进程中发挥重要作用。SENP3影响Nodal信号通路蛋白表达，通过Nodal信号通路调控心肌细胞功能和心脏发育。Nodal可以被SUMO2修饰，并且SUMO修饰影响Nodal蛋白稳定性，Nodal的SUMO位点突变干扰其在心肌细胞增殖、凋亡和衰老中的作用。Nodal蛋白影响心肌细胞自噬，进而调控衰老进程。本项目发现SENP3缺失引起Nodal蛋白的过度SUMO修饰，导致Nodal信号通路失调，进而影响心脏的左右不对称发育的关键作用。我们进一步深入研究了SENP3在心脏功能中的关键作用，发现SENP3在心肌细胞特异性敲除引起小鼠心脏功能受损。转录组学分析表明SENP3调控PI3K-Akt信号通路蛋白的表达，通过PI3K-Akt信号通路调控心脏功能。SENP3通过p110α调控血管内皮稳态，SENP3敲除抑制血管生成，并加重心梗引起的心脏功能损伤。本项目发现SENP3敲除引起p110α蛋白的过度SUMO修饰，抑制p110α蛋白活性，进而抑制Akt磷酸化所介导的信号通路，最终损坏心脏功能的重要作用。我们最后探索了SENP3在三阴性乳腺癌进程中的作用，发现SENP3在三阴性乳腺癌中高表达，抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。YAP1的SUMO修饰减弱YAP1的磷酸化与泛素化修饰，增强YAP1的稳定性，从而增加YAP1的入核，激活YAP1信号通路，进而促进三阴性乳腺癌的进程。.综上所述，本项目利用细胞和SENP3敲除小鼠模型系统研究SENP3在小鼠心脏发育和功能中的作用，揭示SENP3调控Nodal信号通路影响心脏发育的分子机制。该项目进一步揭示SENP3通过PI3K-Akt信号通路维持心脏功能，以及通过YAP1信号通路调控三阴性乳腺癌进程的关键机制。本项目明确SENP3通过Nodal信号通路影响心脏发育和功能的重要分子机制，为先天性心脏病的治疗提供理论基础和潜在的靶向治疗位点。