基于生物网络的病证结合研究方法

The key scientific question of “disease-ZHENG integration” is to study its biological mechanisms, discover ZHENG-based biomarkers and explain the clinical values of ZHENG-based biomarkers for personalized medicine. To resolve this question, novel methods should be developed to integrate phenotypes and molecular information, and then systematically examine their variation patterns under the disease-ZHENG integration. Based on a computational-clinical-experimental multidisciplinary strategy, we will use the chronic gastritis (CG) with Cold and/or Hot ZHENG as the example to establish a “phenotype-molecule” biological network based methodology for “disease-ZHENG integration”. Firstly, construct the phenotype-molecule biological network of CG with Cold / Hot ZHENG based on a multi-layer network association model and a following clinical investigation. Then, based on the previous observation of “metabolism-immune” network imbalance in Cold / Hot ZHENG patients, systematically analyze the variation patterns of phenotypes and molecular features (such as epigenetic and transcriptomic features) during CG progression and malignant transformation, and uncover the network-based biological mechanisms of CG with Cold / Hot ZHENG. Finally, implement network perturbation experiments with Cold / Hot herb treatment or clinical cohort study, to find Cold / Hot ZHENG based potential biomarkers for personalized medicine and/or CG malignant transformation risk evaluation. This study will provide an important methodological support to understand the biological basis of disease-ZHENG integration and discover ZHENG-based biomarkers.

揭示病证结合的生物学基础，发现证候生物标志物，进而阐释证候标志物对疾病个体化诊疗的意义是病证结合研究的关键科学问题。如何实现病证宏观表型与微观分子信息的系统整合，发现病证表型与分子指标的演变规律是解决上述问题的关键方法学难点。本项目拟采用计算、临床与实验相交叉的策略，并以慢性胃炎寒热证为范例开展研究，建立基于“表型—分子”生物网络的病证结合研究方法体系。首先，基于多层次网络关联模型和临床检测，构建慢性胃炎寒热证“表型—分子”生物网络；然后以寒热证“能量代谢—免疫调节”网络失衡为切入点，分析慢性胃炎发展过程中病证表型与表观遗传等分子指标的演变规律，揭示慢性胃炎寒热证的网络生物学基础；进而，分别结合寒热中药干预的网络扰动实验、临床队列研究，发现网络中寒热证标志物对于慢性胃炎个体化治疗和恶性转化风险评价的意义。本项目将为病证结合的生物学基础研究以及发现源于证候的新型标志物提供重要方法学。

揭示病证结合的生物学基础，发现病证生物标志物，进而阐释病证标志物对疾病个体化诊疗的意义是病证结合研究的关键科学问题。本项目以生物网络这一系统性方法为切入点进行病证结合的方法学研究。采用计算、临床与实验相交叉的策略，以慢性胃炎寒热证为范例，建立基于生物网络的病证结合研究方法体系，揭示慢性胃炎寒热证的网络生物学基础，发现可用于个体化治疗或评价慢性胃炎恶性转化风险的潜在生物标志物，为推动病证结合研究提供新思路、新方法。.本项目的主要研究内容和取得的重要进展包括：1. 建立涵盖35万人次的胃病中西医临床数据库、横跨20年的胃炎癌转化序贯病例生物样本库，构建全局性的胃炎病证“表型－分子”生物网络，建立整合分子-细胞-系统多个层次的炎癌转化动态网络演化和肿瘤预警模型，为在生物网络的基础上融合中西医诊疗，实现生物机制上的病证结合提供新途径；2. 构建胃炎寒证、热证多层次生物网络，识别出证候相关的炎癌转化高风险亚型，发现胃癌极早期细胞标志物；该标志物在低级别异性增生阶段即可精准预判胃癌发生风险，应用于全国43家医院、横跨20年的2370例典型胃炎癌转化序贯病例，结果能将胃癌早诊时间大幅提前10个月，预判胃癌发生的准确率达到85%以上，还发现胃炎寒热舌苔菌群新型标志物。3. 以病证生物分子网络为靶标，发现具有抑制炎癌转化潜在功效的中药方剂，识别出靶向炎癌转化代谢-免疫失衡模块的活性成分群，还发现靶向胃癌极早期网络的药食同源中药荷叶的活性成分荷叶碱，为胃癌早治提供候选药物。.本项目在Protein & Cell、Cancer Research、Cell Reports、ACS Synthetic Biology，以及Nature Methods等刊物发表论文26篇（SCI收录23篇），论文入选“F1000杰出论文”、2019中国生物信息学十大应用、2019中华中医药学会十大学术热点、2019单细胞测序领域最受关注科研进展、2021中医药十大学术进展，申请、授权发明专利12项，培养博士、硕士研究生14名。