消化道炎癌转化共性网络机制的集成研究

Built on the results of our previous Major Research Plan "Biomolecular network construction and balance-regulation mechanism from inflammation to cancer", we propose a further investigation on the imbalance of bimolecular network that promote the digestive tract (stomach, colon, and liver)’s inflammation-tumor transformation. We have found metabolism-immune imbalance, particularly the dysregulation of fatty acid metabolism, is one of the common mechanisms during the transformation process. Focusing on the dynamic changes of key modules related to dysregulation of fatty acid metabolism, we will apply the new techniques of epigenomics and super-resolution microscopy to our clinic samples of different transformation stages, and further investigate the regulatory mechanisms of fatty acid metabolism key processes. Our goal is to verify the potential of fatty acid metabolism key molecules as new targets for suppressing inflammation-tumor transformation, and to provide supporting evidence for candidate biomarkers and drug targets, and finally unveil the network-based biological foundation of inflammation-tumor transformation in digestive system, inspiring novel approaches for early stage diagnosis and treatment of gastrointestinal tumors.

本集成项目主要在前期已完成的重大研究计划重点项目“炎症向肿瘤转化的分子网络构建与平衡机制”取得的成果基础上进行集成研究。前期通过计算、临床、实验交叉研究，发现以脂肪酸代谢紊乱为代表的代谢-免疫网络失衡是胃、肝、肠等消化道炎癌转化中的一个共性机制。本集成项目的目标是，紧密围绕消化道炎癌转化过程中脂质代谢及相关关键模块的变化，通过整合表观遗传学检测新技术、超高分辨率成像技术，在已经采集的胃炎癌不同阶段典型临床样本上进一步进行观测，深入发掘以脂质代谢紊乱为核心的代谢-免疫失衡在胃炎癌转化中的特征及其网络调控机制，并探索脂肪酸代谢模块作为抑制炎癌转化的潜在新靶点的可能性，为从代谢-免疫网络失衡角度发现消化道炎癌转化的潜在生物标志物和药物干预靶标提供重要基础，为揭示消化道炎症向肿瘤转化的网络调控机制、催生新的可用于胃癌等消化道肿瘤的早期诊疗和干预方式提供重要科学依据。

本集成项目通过计算、临床与实验的交叉研究，阐释消化道炎癌转化中脂质代谢紊乱等共性网络机制。本年度在Nature Communications、Genome Research、Nucleic Acids Research、Protein & Cell等刊物发表论文8篇，申请和授权发明专利5项，完成预期目标。主要成果如下：.1、利用计算预测和公共组学数据，构建出消化道炎癌转化共性网络。在此基础上，研发染色质相互作用分析方法，发明智能采集系统，进行胃炎到胃癌前病变患者转录组、表观遗传组、单细胞转录组、宏基因组等多组学检测，发现炎症因子和脂肪酸代谢酶等关键网络模块在炎癌转化中的重要作用，发现胃炎癌转化高风险亚型；并首次构建胃炎舌苔微生物物种网络，发现一种与胃炎癌转化不同阶段显著相关的简明弯曲杆菌，有望成为一种无损、个性化、适于长期监测的标志物。作为本方法的拓展，利用计算预测和605例胰腺癌患者多中心验证，还发现一组由五个蛋白组成的胰腺癌预后标志物组合。.2、以消化道炎癌转化共性网络关键模块为干预靶标，发现“扶正”中药成分既能抑制肿瘤，又具有调节免疫和代谢的重要作用，提示扶正中药成分具有预防肿瘤发生的潜力。进而，从具有“扶正”功效、药食同源的中药中，发现一个以调节脂质代谢为特点、抑制炎癌转化的活性成分H001。H001具有很好的有效性、安全性，一方面能显著逆转慢性胃炎大鼠的肠化病变，另一方面对果蝇胃肠道损伤远低于二甲双胍等药。同时，建立果蝇的基因多敲模型，为深入研究H001的多靶点网络调节机制提供了新方法。.3、以本项目所发现的胃炎癌转化高风险亚型、药食同源中药成分H001、前期建立的分子-细胞-系统多尺度炎癌转化计算模型为基础，研发出第一套以胃癌中西医智慧防控为特点的“胃健康”智能系统APP。该系统能够通过个体化的中西医信息智能采集与检测，在胃癌高发区人群中进行个性化、动态预警和干预，实现胃癌智能防控、精准防治。该系统已与福州市政府签订重大合作协议，促进了项目成果在福建长乐胃癌高发区的落地应用，有望打造肿瘤智慧防控新模式。