STAT/IRF-8通路在髓源性抑制细胞（MDSCs）诱导肝移植免疫耐受过程中的机制研究

Myeloid-derived suppressor cells are heterogeneous cells colony stem from common myeloid progenitor cells. Recent study revealed activation of STAT could down-regulate expression of IRF-8 and stimulate MDSCs’ preliforation and activation to display strongly negative immunity regulating function. In this study, utilizing spotaneous tolerance model of mice liver transplantation, we plan to research the mechanism of MDSC in inducing mice liver transplantation by using flow cytometry,immunohistochemistry,in-vitro cell cocultrue,lymphocyte function test and immune cell transfusion. Besides，we try to investigate protective effects and mechanism of MDSCs adoptive transfusion in reducing graft rejection by FLT3; at last,we researched the importance of STAT/IRF-8 pathway in MDSCs‘ activation and preliforation. Our syudy aim to find an effective and safe anti-rejection immuno-biotherapy for clinical transplantation.

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群来自于髓系前体细胞的、具有免疫负向调节的细胞群体。我们前期工作发现：在小鼠肝移植模型中，MDSCs在自发免疫耐受过程中发挥了重要的免疫负调作用。最新研究发现STAT转录因子的激活可以下调IRF-8蛋白的表达，从而刺激MDSCs的增殖活化，促进MDSCs发挥强大的免疫负向调节功能。本课题在小鼠肝移植模型上，利用流式细胞、qPCR、免疫磁珠分选、体外细胞共培养及淋巴细胞功能试验及MDSCs过继输注等方法探究MDSCs在小鼠肝移植免疫耐受作用的机制，并对STAT/IRF-8通路在MDSCs的增殖活化中的机制进行探讨。本项目旨在以MDSCs过继免疫治疗及IRF-8蛋白作为调控靶点为临床移植探索一种安全而有效的抗排斥生物免疫疗法。

异基因小鼠肝移植后可以逐渐形成自发性免疫耐受，在这一过程中，通过STAT3的活化抑制IRF-8的表达，从而促进移植肝内MDSCs的增殖及活化，使其数量逐渐增多，功能逐渐增强，一方面通过IL-10的方式与Tregs共同发挥免疫负调作用，另一方面通过上调miR-152，miR-126-3p等miRNA来抑制CaMK II的翻译、IL-6的转录等作用，抑制机体Th1细胞反应的TNFα、IFNγ、IL2以及IL1β、IL17以及MPO等经典的促炎因子的蛋白表达，进而有效保护移植肝免受免疫排斥的损伤过程。以MDSCs为主的过继免疫治疗为临床移植探提供一种安全而有效的抗排斥生物免疫疗法。