髓源性抑制细胞（MDSCs）对哮喘炎症的调控作用及机制研究

Asthma is characterized by chronic airway inflammation. Excessive inflammation plays a critical role in the pathogenesis of asthma. MDSCs were recently discovered immunoregulatory cells. Animal experiments confirmed that TLR/MYD88 signaling pathway can regulate MDSCs cells, and activation of this pathway can enhance the anti-inflammatory property of MDSCs. However, there are few studies on human asthma at present. Our previous studies found that the number of MDSCs in asthmatic patients was relatively insufficient. Activating TLR/MYD88 signal in mice can alleviate chronic asthma inflammation. Combined with previous studies, we speculate that MDSCs in asthmatic patients may be insufficient in number and have impaired functions, leading to anti-inflammatory deficiencies. Activating TLR/MYD88 signaling pathway of MDSCs can restore its immune function and alleviate asthmatic inflammation. To test this hypothesis, we will use flow cytometry, in vitro co-culture, molecular cloning and other techniques to evaluate the role and mechanism of MDSCs in the pathogenesis of asthma, and try to restore the immune regulatory function of MDSCs by activating the TLR/MYD88 signaling. This study will be helpful in elucidating the cellular and molecular immune mechanism of asthma, providing a new theoretical basis for the immunotherapy of asthma.

支气管哮喘是一种慢性气道炎症疾病，过度炎症反应是其重要的发病机制。髓源性抑制细胞（MDSCs）是近期发现的免疫调节细胞，而动物实验显示TLR/MYD88信号通路可调控MDSCs细胞，激活该通路可增强MDSCs抑炎功能。但目前尚缺乏在人类哮喘中的研究。我们前期研究发现哮喘患者存在MDSCs数量相对不足；且在小鼠实验中证实激活TLR/MYD88信号可缓解慢性哮喘炎症。结合前期研究，我们推测：哮喘患者MDSCs可能存在相对数量不足及功能受损，导致抑炎反应不足，而激活MDSCs的TLR/MYD88信号通路可恢复其免疫功能从而缓解哮喘炎症。为证实该假设，本研究利用流式细胞术、体外共培养、分子克隆等技术，明确MDSCs对哮喘炎症调控的作用及机制，并通过激活MDSCs的TLR/MYD88信号通路以探讨是否可恢复其免疫调节功能。以此阐明哮喘发病的细胞分子免疫机制，提供新的治疗靶点。

支气管哮喘是一种慢性气道过敏性炎症疾病，免疫调节功能的是哮喘炎症反应的重要发病机制之一。而髓源性抑制细胞(MDSCs)是近期发现的免疫调节细胞，因此我们围绕该免疫调节细胞亚群为关键点，开展了相关的免疫学方面的研究。通过该研究我们发现：（1）支气管哮喘患者外周血中的G-MDSCs细胞数量百分比较正常人有所增多，而M-MDSCs及Tregs细胞数量无明显改变。（2）哮喘患者的G-MDSCs细胞的细胞表达PD-L1显著降低，提示G-MDSCs该细胞的免疫调控分子表达缺乏；而哮喘患者的Tregs细胞表达的PD-1、CTLA-4较健康组显著增多，提示在哮喘炎症中Tregs的脆性增加，容易凋亡，从而引发Tregs细胞数量的不足。（3）进一步的体外研究发现，哮喘患者组G-MDSCs细胞诱导Tregs分化的数量不足，进一步证明在哮喘炎症中G-MDSCs细胞的免疫调控功能受损；而使用LPS的活化G-MDSCs细胞的TLR/MYD88信号通路，可明显恢复G-MDSCs细胞诱导Tregs分化的功能。（4）此外，我们通过进一步的研究评估了IRAK-M作为TLR/MYD88信号通路的负向调控分子，对哮喘炎症及气道重塑机制的研究：通过哮喘动物模型研究发现，经尘螨致敏的IRAK-M基因敲除小鼠气道炎性细胞及细胞因子显著升高，粘液分泌过剩，气道重塑增多，但其气道高反应性无显著影响；通过体外细胞实验发现，沉默IRAK-M都能显著增加肺成纤维细胞的增殖、迁移和侵袭性，而IRAK-M过表达显著抑制肺成纤维细胞的增殖和运动，还显著降低了成纤维细胞中纤维连接蛋白、I型胶原和α-SMA的表达。总之，本研究证实了G-MDSCs在哮喘的过敏性炎症反应中存在免疫调控功能的受损，而通过干预该细胞的TLR/MYD88信号通路可部分恢复其免疫调控功能。