阴离子载体的合成及其在细胞成像分析与治疗中的应用

Medicine prolongs the human life in efficiency. However, successful development of a drug is costly and sometimes with side effect, which is too hard to bear for the patients. Drug delivery system with nanomaterials becomes the focus of research. Ion balance must be maintained for cell living and chloride ion was found to cause the apoptosis of cancer cells recently. Usually ion channel is the necessary factor for ion entering to cells and the damage of ion channel could cause various diseases. The supply of ions to cell with nanomaterials and avoiding to using ion channel could reduce the diseases with lacking of ions. Based on the previous work in our group of drug carriers, we first used the concept of anion carrier. In the project, a series of nanomaterials with multi groups would be synthesized to adsorb chloride and phosphate ions and then carry the ions enter into the cells. The fluorescence signal would be used to trace the ions by fluorescent matrix, or matrix modified with fluorescent group and the sensors for anion. The project would use the synthesis chemistry, analytical chemistry and biology knowledge together.

药物的研制有效延长了人类的生命周期，然而药物开发耗资巨大，为患者带来沉重负担和无法解决的副作用，为此，药物传输系统成为科研的焦点。细胞生存必须依赖离子平衡，近期文献发现氯离子可以诱导癌细胞凋亡。离子通道是离子进入细胞的必经之路，由于离子通道遭到破坏而导致的各类疾病已有报道。如果避开离子通道，利用纳米载体运输阴离子进入细胞将有效补充离子通道疾病导致的非离子平衡。我们在药载研究的基础上首次提出了阴离子载体的概念。将合成系列吸附氯离子和磷酸根离子的材料，利用纳米材料将阴离子运输到细胞，利用荧光信号完成离子的跟踪。在此基础上，研究细胞额外获取离子的能力以及离子对其周期和生存的影响。为了使材料对离子有足够吸附量，我们着力合成多个官能团吸附位点的材料，为了完成荧光跟踪，我们尝试自身荧光材料、嫁接荧光基团、嫁接阴离子探针等方式完成该项任务。课题将综合合成化学、分析化学和生物化学几方面的综合能力。

阴离子在生物体内起到非常重要的作用，但与阳离子相比，其对生物体作用的相关研究甚少。原因是阴离子缺乏特征性，难以测定与成像。2015年有文献指出在生物体内大量存在的氯离子存在引发细胞凋亡的现象，所以课题组希望拓展该研究领域。离子通道一般为蛋白质或者人工有机小分子，作为运输离子进入细胞的工具。当天然离子通道蛋白质受损时，将造成离子相关的疾病。基于课题组前期药物载体的研究，我们认为借助纳米材料，可以携带离子进入细胞，这种方式还未见报道，可以增加离子运输的方式。如何评价离子进入细胞的量，需要破坏细胞或者原位成像，故此，课题组在基金支持下进行了两方面的研究：1）首先合成了各类阴离子的探针，尤其是氯离子的荧光探针，合成了淬灭型、比率型和荧光增强型的探针，研究发现这些探针可以用于环境水样氯离子定量、血样、细胞甚至活体氯离子成像。氯离子探针的建立改变了商业仅有一款淬灭型探针的状况。2）利用探针作为成像工具，我们合成了无机双金属穿插材料、热敏聚合物、靶向辅助材料、包覆离子与近红外光热分子等6种材料，尝试包裹了氯离子、氟离子、磷酸根离子、溴离子。对这些材料进入细胞的行为、释放离子量进行了系统研究，发现与阴离子匹配的阳离子影响阴离子与细胞的相互作用、阴离子通过不同途径影响细胞、阴离子可以改变细胞状态、可以杀死癌细胞、可以抑制肿瘤的成长甚至减小肿瘤的尺寸。不同材料包裹的阴离子呈现对细胞凋亡和坏死不同的路径。研究结果表明，溴离子在细胞内迅速转化为次溴酸根，也是对生物体存在主要作用的离子； 磷酸根产生的不同方式导致细胞不同死亡路径； 氯离子配合光热治疗减小了肿瘤体积。阴离子可以使用载体主动运输到细胞，作为辅助手段，降低化疗药物使用量、减少有机化合物对正常细胞的损伤；阴离子载体容易靶向性、可以减少对正常细胞的影响；阴离子可能改变活性氧的含量、改变膜电位从而影响细胞分化过程。