Statins抗流感病毒感染的机制和流行病学证据研究

流感常引起世界性大流行，流感病毒感染引起心肺疾病、慢性病恶化及继发性肺炎导致死亡率增加。病毒变异和现有抗病毒药物品种单一及耐药性等问题，制约流感流行的防控。Statins是临床广泛应用于降脂的药物，且具有免疫调节、抗炎、抗氧化等多效性，流行病学发现其能够明显降低因流感或其他感染引起的肺炎死亡率，课题组也发现其具有明显抗病毒作用，尤其是预防效果显著，提示可能用于流感大流行的预防。尚需要阐明抗病毒作用的机制和寻找更多临床抗感染的流行病学证据。基于此，本课题拟在流感病毒感染体、内外模型上，观察Statins对流感病毒复制过程、细胞因子产生重要通路（P38 MAPK、NF-κB、caspase-3）及免疫细胞和炎症相关细胞的影响，阐明其抗流感病毒感染的机制；以流感感染住院病人为对象，通过回顾性队列研究，在国内寻找Statins抗感染的流行病学证据。研究结果对应对流感大流行具有重要意义。

项目背景：他汀类药物（Statins）是临床广泛应用于降脂的药物，且具有免疫调节、抗炎、抗氧化等多效性，流行病学发现其能够明显降低因流感或其他感染引起的肺炎死亡率，但尚需要阐明抗病毒作用的机制和寻找更多临床抗感染的流行病学证据。.主要研究内容：本课题在流感病毒感染体外模型上，观察Statins对流感病毒复制过程、细胞因子产生重要通路（P38 MAPK、NF-κB、caspase-3）及免疫细胞和炎症相关细胞的影响，阐明其抗流感病毒感染的机制；以流感流行期间的肺炎住院病人为对象，通过回顾性队列研究，在国内寻找Statins抗感染的流行病学证据。.重要结果及数据：1. 收集全球41项涉及他汀类药物与感染相关死亡结局的流行病学调查研究的数据进行系统综述，发现他汀类药物普遍能有效降低病后死亡率(OR：0.71，95%CI：0.64-0.78)。2. 在流感感染的细胞模型体外实验研究发现，氟伐他汀可减少流感病毒引起的细胞病变，抑制细胞内病毒RNA的复制水平，减少流感病毒核蛋白NP的表达，减少细胞外吸附的病毒数，并抑制流感感染过程中的细胞因子（特别是IL-6、IL-8、IFNγ和TNFα）、转录因子NF-κB和蛋白水解酶caspase的表达。3. 氟伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制流感病毒对γδT细胞的活化和功能型γδT细胞的杀伤作用。4. 本次研究共收集了6087例符合纳入排除标准的流感季节的社区获得性肺炎住院患者有效样本，结果发现，服用他汀类药物可降低肺炎住院病人的30天死亡风险（ARR：0.510，95%CI：0.31-0.84）；而把混杂因素经过倾向性匹配分析，按暴露组：对照组为1:1（720:720）和1:2（720:1440）匹配得出的亚组中，结果显示服用他汀类药物也能降低住院患者30天病死率，分别是RR: 0.61, 95%CI: 0.35-1.01和RR: 0.56, 95%CI: 0.34-0.92。.科学意义：研究结果初步发现，他汀类药物具有一定的抗感染作用，对流感病毒的增殖及机体对流感病毒感染引起的炎症反应也有一定的调节作用。此外，他汀类药物可降低流感季节期间社区获得性肺炎住院患者的死亡风险。研究结果为他汀类药物应用于流感、肺炎等呼吸道感染疾病提供了一定的实验室证据及流行病学证据。