急性应激对高龄生育子代大鼠海马依赖的学习记忆的影响及其机理的研究

The population of advanced parental aged people increases gradually in modern society, the population increases more significantly in China because of the “second child policy”. Previous studies suggested that advanced maternal/paternal age not only was a risk factor of psychological disorder but also affect cognition in offspring. Stress, which is an unavoidable environmental stimuli in life, significantly affect emotion and cognition in livings. Our preliminary experiment found that parental age significantly affect the emotion and cognition function in rat in a gender dependent manner, chronic unpredictable mild stress (CUMS) interacted with the two factors. To our surprise, the corticosterone concentration increased significantly more in female rats of advanced parental age than those in control groups after acute stress. However, the effect of acute stress on learning in advanced parental aged rats remained elusive. This project would explore the hippocampal dependent learning and memory, synaptic transmission and synaptic plasticity in hippocampal CA1, the expression and methylation of relate proteins and DNAs, the concentration of glucocorticoid/estrogen/testosterone in rat of advanced parental age. The interaction of parental age, gender and acute stress on learning and memory would be tested in this project, which could provide some experimental evidence for the prevention and therapy of related mental disorders.

现代社会高龄生育（>35岁）夫妻人口不断增加，我国二孩政策的实施进一步增加高龄生育人口数量。以往研究发现高龄生育是子代患精神疾病的风险因子之一，并影响子代的认知功能。应激是不可避免的环境刺激，显著影响生物体的情感和认知功能。我们前期试验发现，大鼠的情感和认知功能显著受其亲代的生育年龄的影响，存在性别差异。长期慢性应激对大鼠的影响与生育年龄和性别存在交互作用。尤为显著的是高龄生育的雌性子代大鼠的皮质酮在急性应激后显著高于对照组，但是急性应激对大鼠高龄生育的子代的认知功能的影响及其机理尚不清楚。本研究中利用大鼠高龄生育的子代为动物模型，利用束缚应激，研究急性应激对高龄生育子代的海马依赖的恐惧记忆的影响，对海马CA1区突触传递及突触可塑性的影响，相关蛋白表达和甲基化以及激素的改变。探索生育年龄、亲代和子代的性别差异和急性应激对认知功能的交互作用及机理，为相关疾病的预防和治疗提供试验依据。

现代社会高龄生育（>35岁）夫妻人口不断增加，而我国二孩政策的实施进一步增加高龄生育人口的比例。以往研究发现高龄生育是子代患精神疾病的风险因子之一，且会影响子代的认知功能。应激是生活中不可避免的环境刺激，显著影响生物体的情感和认知功能。我们前期试验发现，大鼠的情感和认知功能显著受其亲代的生育年龄的影响，存在性别差异。长期慢性应激对大鼠的影响与生育年龄和性别存在交互作用。尤为显著的是高龄生育的雌性子代大鼠的皮质酮在急性应激后显著高于对照组，但是急性应激对大鼠高龄生育的子代的认知功能的影响及其机理尚不清楚。.本研究中利用大鼠高龄生育的子代为动物模型，研究急性应激对高龄生育子代的海马依赖的恐惧记忆的影响及机制。实验发现：1）雄性子代正常情况下焦虑样行为不受亲代生育年龄影响，与对照相比，急性应激后焦虑样行为老妻组减少而老夫组增加。雌性子代正常情况下和应激后焦虑样行为都少于对照组。2）所有组子代学习能力不受影响，但急性应激影响有差异。老夫组子代的场景依赖的恐惧记忆显著低于对照组，急性应激后老妻组雌性子代的场景依赖的恐惧记忆显著高于对照组。3）老夫组雄性子代LTP高于对照雄性子代。急性应激后所有组LTP受损。与对照组相比，高龄组雌性子代LTP 受损，但急性应激易化老妻少夫组雌性LTP的诱导，其余各组LTP受损。。4）老妻组和老夫组后代的DNMT3A与DNMT3B的表达均低于正常组对照。老妻组雌性子代的DNMT3A和老夫组雄性子代的DNMT3B的表达高于对照组。5）抑制脚内核损伤大鼠条件性恐惧的学习。6）可逆性嗅觉缺失损伤大鼠的学习记忆。7）外侧僵核5-HT1受体激活特异性损伤条件恐惧记忆的获取。这提示不同性别亲代的生育年龄、子代的性别差异与急性应激之间存在交互作用，可能来自于生育年龄导致的表观遗传学的改变以及子代的性别差异。这一发现为相关疾病的预防和治疗提供试验依据。