区域特异性B细胞（腹腔B-1a细胞）在原发性胆汁性胆管炎中的免疫调节作用

Primary biliary cholangitis (PBC) is a liver-specific autoimmune disease. An effective curation for PBC is still lack because of its obscure etiology and pathogenesis. Peritoneal B-1a cell is a subset of B cell with self-renewal ability, which is critical in both innate immunity and adaptive immunity. It has been reported that peritoneal B-1a cells play a crucial role in the maintenance of immune-balance regulation. In our previous work we have shown the immune-regulatory role of total peritoneal B cells in the pathogenesis of PBC. Here, we want to look further into what specific role do peritoneal B-1a cells play in the process of primary biliary cholangitis and the mechanisms involved in this, for the purpose of finding a new target for the treatment of PBC and therapeutic strategy. The goals of this study are listed as follows: 1) To explore the immune-regulatory role of B-1a cells in the liver injury of PBC; 2) To investigate the mechanism involved in B-1a cells’ regulation of the immune responses in PBC.

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种肝脏特异性的自身免疫性疾病，由于该疾病的发病原因和发病机制仍然不清楚，因此目前缺乏有效的治疗手段。区域特异性的腹腔B-1a细胞是一群具有自我更新能力的B细胞亚群，在天然免疫和获得性免疫中均发挥着重要作用，腹腔B-1a细胞被报道具有免疫调节能力，并且在我们以往的研究中发现在PBC样的肝脏损伤过程中腹腔B细胞具有调节免疫反应的功能，所以在本研究项目中我们希望通过对PBC样肝脏损伤过程中区域特异性的腹腔B-1a细胞的调节作用及其具体机制进行研究，为PBC的临床治疗提供新的治疗靶点和治疗策略。具体研究内容如下：1）阐明模型鼠区域特异性的腹腔B-1a细胞在PBC样肝脏损伤过程中的免疫调节作用；2）探究区域特异性的腹腔B-1a细胞在PBC样肝脏损伤过程中发挥调节作用的具体机制。

区域特异性的腹腔B细胞具有免疫调节功能，在自身免疫性胆管炎的发病过程中发挥着重要的免疫抑制作用。腹腔B细胞根据CD5和CD11b表达的不同可以分为三个亚群（B1a、B1b、B2），其中腹腔B1a细胞具有最强的免疫调节功能，但腹腔B1a细胞在调节自身免疫性胆管炎的过程中的具体作用及其机制尚不清楚。首先我们利用dnTGFβRII胆管炎模型小鼠和B1a细胞敲除（CD19-cre）小鼠杂交出B1a细胞特异性敲除的模型小鼠，确定了腹腔B1a细胞在模型小鼠发病过程中的免疫调节功能，并发现腹腔B1a细胞的靶细胞是致病性的CD8+T细胞；随后又通过腹腔B1a细胞与致病性CD8+T细胞共转输实验，我们再一次证实了腹腔B1a细胞的靶细胞是致病性CD8+T细胞，并且可能是通过免疫检查点分子PD-1/PD-L1来抑制致病性CD8+T细胞的。另外我们还将野生型小鼠与胆管炎模型小鼠的腹腔B1a细胞进行了比较，发现野生型小鼠的腹腔B1a细胞同样也具有免疫调节功能，能够抑制致病性CD8+T细胞所导致的肝脏炎症，这说明区域特异性的腹腔B1a细胞是小鼠体内固有的一群免疫调节细胞群。我们的数据表明，区域特异性的腹腔B1a细胞通过调节CD8+T细胞来显示出免疫抑制功能。因此，该研究为以区域特异性的腹腔B1a细胞为靶点的PBC免疫治疗方法的建立提供了理论参考。