巨噬细胞自噬在原发性胆汁性胆管炎中的作用机制探究

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease characterized by biliary destruction, progressive cholestasis, and, ultimately, the development of fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Because the immunological pathogenesis of PBC is still unclear, there is no effective therapeutic strategies for patients. Studies have shown that macrophages in the liver are highly heterogeneous and play an important role in the maintenance of immune homeostasis. Our preliminary results show that inhibition of macrophage autophagy can alleviate the PBC-like symptoms in mouse model. We will explore the role of autophagy in different macrophage subsets during the pathogenesis of PBC: (1) To investigate the changes of autophagy level in different subsets of macrophages during the pathogenesis of PBC and their correlation with PBC; (2) to illuminate molecular mechanism of how macrophage autophagy function and regulates the pathogenesis of PBC. In a word，this research aims to elucidate the mechanism of macrophage autophagy in CD8+ T cell-mediated autoimmune liver disease, and to provide new ideas for the clinical treatment of PBC.

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性肝病，其特征是胆管的破坏和进行性胆汁淤积，并且最终可发展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。由于PBC的免疫学发病机制尚不清楚，现阶段临床上还缺乏有效的治愈手段。研究表明，肝脏中的巨噬细胞具有很强的异质性，在免疫稳态维持中发挥重要的作用。我们预实验结果发现，抑制巨噬细胞自噬可以缓解小鼠模型中PBC样症状的产生。在此基础上，本项目将深入探究不同亚群巨噬细胞自噬在PBC发病过程中的作用，具体内容如下：（1）明确PBC发病过程中不同亚群巨噬细胞自噬水平的变化及与疾病的相关性；（2）探究不同亚群巨噬细胞自噬影响自身免疫性胆管炎的分子机制。重点阐明巨噬细胞自噬在CD8+ T细胞介导的自身免疫性肝病中的作用机制，为PBC的临床治疗提供新思路。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由于免疫系统对自身肝内小胆管进行攻击而引起的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病。越来越多的证据表明，巨噬细胞自噬在肝纤维化、脂肪肝、肝癌等肝脏疾病进程中发挥着重要的作用。然而，巨噬细胞自噬在PBC中的作用尚不清楚。本研究中，我们构建了巨噬细胞特异性缺失自噬相关基因的小鼠模型，结果发现巨噬细胞缺失 Atg5之后，肝脏小叶间炎症及胆管损伤程度均明显减轻，同时肝脏中浸润的致病性 CD8+ T细胞的比例和数目也明显减少，其分泌细胞因子IFN-γ和TNF-α的能力也明显下降。我们的结果证明了巨噬细胞通过自噬的方式参与调控致病性CD8T细胞在肝脏的浸润。进一步，我们发现，肝脏中存在大量克隆扩增的CD8aaT细胞，并提示其可能是导致PBC样症状的关键免疫细胞亚群。项目取得的关键实验结果概述如下：.①.清除巨噬细胞可以缓解PBC模型小鼠肝脏的炎症。.②.单核来源巨噬细胞调控CD4+T细胞在肝脏的浸润。.③.PBC模型小鼠肝脏中巨噬细胞自噬水平升高。.④.巨噬细胞特异性缺失Atg5基因可以减轻肝脏炎症。.⑤.PBC患者肝脏中巨噬细胞自噬水平明显升高。.⑥.CD8aaT细胞可能是导致PBC样症状的关键免疫细胞。