Keap1/Nrf2信号通路在HO-1介导年龄相关性白内障中的分子调控机制

Age-related cataract (ARC) is the leading cause of irreversible blindness in the world and its pathogenesis is not clear. In recent studies, ARC is closely related to oxidative stress. Our study has found heme oxygenase 1 (HO-1) mediated Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1 (Keap1)/ nuclear factor- E2 -related factor 2 (Nrf2) signaling pathway plays an important role in oxidative stress. The purpose of this study is to verify the stability of the animal model—the hereditary cataract model (HO-1G143H mutant transgenic mouse model), test the gene locus in patients to explore the correlation between HO-1 and ARC, investigate the regulation mechanism of HO-1-mediated Keap1/Nrf2 signaling pathway in ARC.

年龄相关性白内障（age-related cataract, ARC）是世界性第一位致盲性眼病，其发病机制尚未清楚。目前证实氧化应激与其发生密切相关。本课题组前期研究发现KELCH样ECH-相关蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1, Keap1）/ 转录因子NF-E2相关因子2（nuclear factor- E2 -related factor 2, Nrf2）通路通过靶基因血红素氧合酶1（heme oxygenase 1, HO-1）在氧化应激作用下发挥重要作用。本课题组在成功建立可遗传性白内障模型—HO-1G143H突变体转基因小鼠模型基础上，验证其稳定性；对患者相关基因位点进行检测，明确HO-1与ARC相关性；探讨HO-1介导的Keap1/Nrf2通路在ARC发病机制中的作用，为研发有效治疗ARC药物奠定理论基础。

年龄相关性白内障是世界性第一位致盲性眼病，其发病机制尚未完全阐明。目前证实氧化应激与其发生密切相关。本课题组前期研究发现Keap1/Nrf2通路通过靶基因HO-1在氧化应激作用下发挥重要作用。本课题组在成功建立可遗传性白内障模型—突变体转基因小鼠模型基础上，验证其稳定性；明确HO-1与ARC相关性；探讨HO-1介导的Keap1/Nrf2通路在ARC发病机制中的作用。研究发现：HO-1敲除小鼠的白内障发生过程中存在氧化应激和内质网应激的双重激活，而Nrf2/HO-1/CO通路功能的缺失是其发病的明确机制。Nrf2通过磷酸化发生活化，并与ATF4在转录水平通过与Nrf2相互作用，支配HO-1发挥抗氧化、抗凋亡作用。研究还证实HO-1产物一氧化碳通过抑制NF-κB p65细胞核转位，降低细胞内ROS及促凋亡分子含量，同时恢复抗氧化物质如GSH、SOD含量，发挥抗氧化应激效应。并通过促进线粒体再生，增加细胞ATP含量及细胞色素c氧化酶（COX）活性，减轻线粒体孔通道蛋白开放，降低线粒体膜电位丢失和细胞色素c线粒体转位以及抑制线粒体凋亡通路激活，保护人晶状体细胞。Keap1/Nrf2/HO-1信号通路在联合应激过程中全方位调节反应水平，是研发有效治疗年龄相关行白内障药物提供重要作用靶点。