GSK-3β对Keap1/Nrf2 信号通路的调控在肝脏恶性肿瘤发病机制中的作用

In the world, hepatic malignancies are one the most frequent causes of tumor related deaths. Hepatocellular carcinoma (HCC) and hepatoblastoma (HB) are the most common malignant tumors for adults and children, respectively. Keap1 (kelch like ECH epichlorohydrin-associated protein 1) / Nrf2 (nuclear factor E2 - related factor 2, Nrf2) signaling pathway plays important role in protecting cells against oxidative and external damage and regulating tumor cell growth and proliferation. Glycogen synthase kinase -3β(GSK--3β) can phosphorylate β-TrCP binding with Neh6 domain, resulting in the degradation of Nrf2 and activation of Keap1/Nrf2 signaling pathway, which further affects the growth and proliferation. The purpose of this study is to investigate the regulation mechanism of GSK-3β on Keap1/Nrf2 signaling pathway in the pathogenesis of hepatic tumorigenesis, and to explore the interaction between Keap1/Nrf2 pathway and GSK-3β. The potential scientific and clinical value of this study is to further clarify the pathogenesis of hepatic tumorigenesis and explore new molecular therapeutic targets of liver malignant tumors.

在世界范围内，肝脏恶性肿瘤是肿瘤相关性死亡的重要原因之一。肝细胞癌（HCC）和肝母细胞瘤（HB）分别是成人和儿童最为常见的肝脏恶性肿瘤。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）/ 转录因子NF-E2相关因子2 ( Nrf2 ) 信号通路在保护细胞抗氧化、抵抗外来损害以及调节肿瘤细胞的生长与增值等方面起到了重要的作用。糖原合成酶激酶-3β（GSK--3β）可以磷酸化与Neh6域结合的β-TrCP，引起Nrf2的降解，从而影响Keap1/Nrf2信号通路的活化，进一步影响肿瘤细胞的生长与增殖。本课题以肝脏恶性肿瘤为研究对象，分析GSK-3β对Keap1/Nrf2 信号通路的调控在肝脏恶性肿瘤发病机制中的作用，探讨Keap1/Nrf2通路与GSK-3β的相互作用关系。同时，本研究结果对于进一步明确肝脏恶性肿瘤的发病机制以及发现新的分子治疗靶点具有潜在的科研和临床实用价值。

在世界范围内，肝脏恶性肿瘤是肿瘤相关性死亡的重要原因之一。在成人，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma， HCC）是全球病死率第五位的常见恶性肿瘤，也是导致肿瘤相关死亡的第二大肿瘤。对于儿童，肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，同时也是儿童实体瘤相关性死亡的重要原因之一。对于Keap1-Nrf2通路在肝脏恶性肿瘤中的作用，我们的前期研究结果显示，Keap1-Nrf2通路在肝细胞癌细胞系和肝母细胞瘤细胞系中均存在失调现象，同时Nrf2与肝脏恶性肿瘤的预后具有潜在的密切关系。以这些结果为基础，我们认为GSK-3β通过β-TrCP作用于Keap1-Nrf2通路在肝脏恶性肿瘤的发病机制中起到重要作用，以此为基础，本研究以GSK-3β通过β-TrCP作用于Keap1/Nrf2信号通路为基础研究肝脏恶性肿瘤的分子机制，运用PI3K通路抑制剂LY294002、GSK-3β抑制剂以及RNAi技术明确靶基因的功能，通过体外实验和体内实验结合全面探索肝脏恶性肿瘤的分子发病机制。统计分析p-GSK-3β（Ser9）、β-TrCP以及Nrf2的表达水平与患者临床病理特点的相关性，探讨Keap1/Nrf2通路与GSK-3β的关系对于肝脏恶性肿瘤患者预后的影响。该机制的确认对于未来以该通路为靶点的治疗药物的开发提供理论基础，在指导个体化治疗和药物的相互作用方面具有重要的临床应用价值。