过渡金属催化酰胺碳氮键活化反应的机理研究

Amide is a central and ubiquitous functional group in chemistry. The exceptional resonance stability of amide leads to the corresponding chemical inertness, which significantly inhibits the development of the synthetic transformations based on amides. Recent years have witnessed the remarkable progress of the transition metal-catalyzed C-N bond activation, providing new opportunity for the organic synthesis with amides. Despite the indisputable experimental advancements of the transition metal-catalyzed C-N bond activations, the mechanistic understandings of this important elementary transformation are still primitive, which presents a significant challenge. From the perspective of physical organic chemistry, this proposal will focus on the mechanistic studies of transition metal-catalyzed C-N bond activation of amides, using density functional theory calculations. The proposed studies will reveal the mechanistic details of the C-N bond activation of amides, and elucidate the origins of the synergistic control of the reactivities and selectivities by the catalyst and substrate. Based on the understandings of the existing experimental results, we will design new amide substrates and transition metal catalysts for the desired catalytic transformations. The mechanistic information will facilitate the synthetic applications of amide C-N bond activation.

酰胺作为化学中核心且广泛存在的官能团之一，其出色的共振稳定性客观上导致了它的化学惰性，严重地制约了酰胺参与的合成转化。近年，过渡金属催化的酰胺碳氮键活化反应取得了重大突破，为酰胺参与的化学转化提供了新的契机。尽管实验工作者在过渡金属催化的酰胺碳氮键活化方面有了突破性的进展，对于这一关键基元步骤的机理认识仍停留在非常初步的阶段，存在着重要的科学挑战。针对这一问题，本项目从物理有机化学的角度出发，采用密度泛函理论计算的方法，进行过渡金属催化酰胺碳氮键活化反应的机理研究，阐明这一重要基元转化的机理过程，揭示催化剂和底物协同控制反应活性和选择性的基本规律，在理解现有实验结果的基础之上，针对目标催化转化改良现有的酰胺类底物，设计高效、高选择性的酰胺碳氮键活化催化剂，推动酰胺碳氮键活化在合成转化中的应用和发展。

酰胺键作为生命体中最常见的化学键之一，广泛存在于各种生物活性分子。然而其广泛存在的基础之一，就是其对化学转化的惰性。随着近年来惰性化学键活化反应的飞速发展，酰胺碳氮键也被发现可以通过低价金属的氧化加成过程而断裂。本项目针对过渡金属对酰胺碳氮键的氧化加成这一基元过程，利用密度泛函理论计算和形变能结合能分析等手段，详细研究了这一过程中的构效关系，发现了酰胺扭曲角度对酰胺碳氮键活化的重要预测作用，为今后继续发展该类反应提供了理论指导（ChemCatChem 2021, 13, 3536）。此外，项目负责人还与美国罗格斯大学Michal Szostak教授合作，就酰胺转氨化反应的反应机理进行了详细研究（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11161）。项目负责人受邀于Wiley出版社的酰胺活化一书中，撰写其中关于酰胺碳氮键活化计算研究的章节（DOI: 10.1002/9783527830251.ch13），并于Chem. Commun.上综述了镍催化酰胺碳氮键活化的计算研究工作（Chem. Commun. 2019, 55, 11330）。.针对数据驱动的化学键活化构效关系构建，项目负责人利用机器学习方法发展了杂环分子自由基碳氢键官能团化反应的区域选择性预测模型（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13253），并基于此开发了化学反应选择性预测的层级学习AI策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22804）。在项目执行期间（2018-2022年），项目负责人以通讯作者身份发表研究论文68篇，其中Nat. Chem. 3篇，Acc. Chem. Res. 1篇，J. Am. Chem. Soc. 13篇，Angew. Chem. Int. Ed. 13篇, 培养了博士研究生5名、硕士研究生4名，出站博士后2名。