Toll样受体信号通路相关miRNAs靶基因结合区（3'非编码区）SNPs对前列腺癌发病的影响及功能分析

Toll样受体信号通路介导肿瘤的发生，受miRNAs靶向调控，与PCA发病有密切关系。影响miRNAs功能的SNPs被证实与多种肿瘤发生有关，尤其miRNAs靶基因结合区（3'非编码区）内SNPs对肿瘤发病影响是研究热点，但在PCA发病机制研究中尚属空白。我们前期研究发现：miRNAs内SNP与肿瘤发生相关，其合成过程关键基因内SNP与PCA发病相关。但与PCA免疫防御密切相关的Toll样受体信号通路相关miRNA靶基因3'非编码区内SNPs对PCA发病影响及机制不清。本课题拟通过生物信息学筛选调控TOLL样受体信号通路相关miRNAs及在PCA和非PCA人群差异表达的miRNAs靶基因3'非编码区内SNPs，HRM技术基因分型，综合meta分析确定发病相关SNPs，探讨其对miRNAs及TOLL样受体信号通路影响及与PCA发病机制关系。从遗传背景探究PCA发病机制，寻找个体化诊治新靶标。

前列腺癌（Prostate cancer，PCA）是男性泌尿生殖系常见的恶性肿瘤，在美国男性新发肿瘤中PCA发病率高居首位，而在癌症致死率中居第二位。目前已有多项研究证实，TOLL样受体信号通路的一系列相关蛋白与PCA的发生发展密切相关。然而，TOLL样受体信号通路相关基因的多态性对PCA易感性的影响仍然未被清楚阐明。本课题研究的目的，即是在于明确TOLL样受体信号通路相关基因3’非编码区（miRNAs靶基因结合区）内的SNPs位点对PCA发病的影响及功能分析。. 我们首先采用生物信息学方法初步筛选出100个与PCA发生发展密切相关的TOLL样受体信号通路相关基因，再通过对这些基因的3’非编码区内的SNPs位点进行筛选，最终得到53个备选SNPs。对其分型后结果发现：TLR7基因SNP位点rs72552316、rs80280330，TRAF6基因SNP位点rs11033658，MAP3K7基因SNP位点rs3734657以及MSMB基因SNP位点rs10993994与PCA显著相关。采用荧光素酶报告基因实验，证实了课题组通过生物信息学预测方法筛查出的microRNA：miR-1265、miR-130a-3p、miR-132，能够分别与TLR7基因3’UTR区SNP位点rs72552316、TRAF6基因3’UTR区SNP位点rs11033658、MAP3K7基因3’UTR区SNP位点rs3734657相结合。. 综上可知，本课题通过对TOLL样受体信号通路相关基因3’非编码区内的SNPs位点对PCA易感性影响的研究，发现了TLR7基因3’UTR区SNP位点rs72552316与rs80280330，TRAF6 rs11033658，MAP3K7 rs3734657，以及MSMB rs10993994，均与PCA易感性显著相关。上述基因所编码的蛋白，均为相关TOLL样受体信号通路上的关键性节点蛋白，可能在PCA的发生发展及预后中发挥着重要的生物学功能。