GSK-3β介导的海马损伤与抑郁症

抑郁症对人类的危害日趋严重，但其发病机制迄今未明。近年抑郁症海马神经元再生障碍假说备受关注，其机制可能与神经营养因子及其信号转导通路有关。我们前期研究表明，该通路上的糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）基因与抑郁症相关联。结合GSK-3β参与调节神经元再生的研究发现，以及海马作为哺乳动物脑内神经干细胞分布最集中的部位，及其与抑郁症发生之间的密切关系，我们推测：GSK-3β可能通过介导海马损伤影响抑郁症的发生发展。本课题将采用动物实验和临床研究结合的课题设计，利用神经生物学、分子遗传学、神经影像学技术，力争回答： 1、GSK-3β基因缺陷是否导致了海马损伤； 2、GSK-3β介导的海马损伤是否与抑郁症的发生发展有关。本课题从分子、细胞、动物、人体多层面集中探讨GSK-3β介导的海马损伤与抑郁症的关系，可为进一步探究抑郁症神经生物学机制提供新视角，也为早期识别和治疗抑郁症提供新的理论依据。

按计划完成课题。主要包括两部分研究内容：第一部分为动物实验，成功制作了海马过表达GSK3β 的慢性不可预见性温和应激（CMS）的基因转染小鼠模型，并进行追踪观察，在组间进行生化和行为学指标的观察，发现GSK3β 过表达能引起小鼠抑郁行为的增加，氟西汀可以产生类似抗抑郁的效应。第二部分为人群研究：（一）基因关联分析：进一步完成了脑源性神经营养通路上的主要关键节点基因的关联性研究，结果发现GSK-3β、AKT1、PKB1 、BDNF等基因与抑郁症的某些临床表型相关。（二）神经影像学研究：收集了抑郁症患者122例和正常对照70例，完成治疗前后追踪病例50例。结果发现： 首发重性抑郁障碍患者存在海马功能连接减弱；经氟西汀治疗后，抑郁症某些脑区的功能改变可以被部分逆转；GSK-3β基因与部分大脑默认网络脑区功能异常相关，且与是否患病因素存在交互作用。