PTPRR-ERK介导的神经可塑性在抑郁症发生发展中的作用机理研究

抑郁症对人类的危害众所周知，但其病理机制迄今未明。近年来神经可塑性假说备受关注。本实验室前期研究工作提示，神经营养因子MAPK信号传导通路上的蛋白酪氨酸磷酸酶感受器型（PTPRR）基因可能与抑郁症有关。结合既往PTPRR去磷酸化ERK可能参与调节神经元增殖、分化和凋亡的研究发现，我们推测：PTPRR可能通过去磷酸化调节ERK介导神经可塑性以影响抑郁症的发生和发展。本项目将采用动物、细胞实验与临床研究相结合的研究设计，综合利用神经生物学、分子遗传学、神经影像学等技术，（1）进一步验证PTPRR-ERK-神经可塑性通路；（2）从多层面、多角度系统探讨PTPRR-ERK介导的神经可塑性在抑郁症发生、发展中的作用及机理。最终为进一步探究抑郁症神经生物学基础、重新认识抑郁症病理生理机制提供新的理论依据。

按计划完成课题。主要包括两部分研究内容：第一部分为动物实验，成功制作了海马过表达/沉默PTPRR的慢性不可预见性温和应激（CMS）小鼠模型，并进行追踪观察，在组间进行生化和行为学指标的观察，发现PTPRR高表达可使p-ERK减少，海马神经细胞凋亡增加，增殖减少，并表现出抑郁倾向，在经过CMS干预后表现出抑郁行为。第二部分为人群研究：在既往收集病例的基础上进一步收集样本，目前共收集抑郁症患者160例和正常对照106例，对现有病例进行了追踪研究和神经营养通路关键分子的分子影像学研究。结果发现，在首次抑郁发作期，情感障碍患者壳核fALFF异常可能提示其病程满7.5年时的双相障碍诊断；额上回fALFF异常可能提示其病程满7.5年时的单相抑郁诊断；首发未用药重性抑郁障碍患者默认网络存在广泛功能异常，这可能是抑郁障碍发病的神经基础，经8周抗抑郁药物治疗后，功能异常可部分逆转；神经营养通路的重要节点PTPRR、GSK-3β、ERK、NET等基因多态性与抑郁症的静息态脑功能变化存在交互作用，提示其介导的静息态脑功能改变可能参与了抑郁症的发病机制。此外，进行了抑郁症lncRNA的芯片筛查，选出了可能调控MAPK信号通路的lncRNAs进行深入研究。