胎儿心脏三维超声数据模型联合CMA对先心病拷贝数变异的遗传学研究

In the preliminary research, we found that conventional karyotype analysis cannot detect the genetic disorder in most of fetal congenital heart disease (CHD), which led to the difficulties in the prenatal genetic counseling. A newly developed chromosome microarray analysis (CMA) has improved the detection of small genomic deletions and duplications (called copy-number variants, CNVs) that are not customarily seen on the standard cytogenetic analysis. It points out more abnormal information in genome level. However, because of the variety spectrum of fetal CHD and the different penetrance of affected gene, the correlation between CNVs and various types of CHD were complex. As a result, it was unable to provide the accurate consulting information in prenatal. Therefore, this project is based on our previous research which successfully established fetal cardiac three-dimensional ultrasound data model, advantage of the rich cases resources in our institution and adopt CMA in fetuses with CHD, establish a complete fetal CHD ultrasound manifestation and genetic material database. This project aims to explore the correlation of the CHD genotype and clinical phenotype, and improve the information of the CHD in the genetic level. It advances the CHD genetic mechanism research to the “prenatal”, which not only provides more important reference for judge prognosis, select treatment and guides to the next pregnancy, but also plays an important role to improve the birth population quality and promote better prenatal and postnatal care.

我们的前期研究发现，大部分先心病胎儿常规染色体核型分析无法检测出遗传物质异常，这就给优生遗传分析带来了困难。近年来采用染色体微阵列芯片分析（CMA）技术在核型正常的先心病中检出拷贝数变异（CNVs），发现了一些遗传综合征，提示先心病存在更细微的基因组层面的异常。但胎儿期先心病种类繁多，受基因外显率的影响，CNVs与各类型先心病的相关性尚未明了，无法提供临床实用的咨询信息。本项目在前一课题建立的胎儿心脏三维超声数据模型基础上，利用本机构丰富的病例资源，对先心病胎儿采用CMA技术检测可能存在的CNVs，建立一个先心病产前超声表现和遗传物质改变的数据库，以寻找胎儿先心病基因型-临床表型关系的规律，旨在完善基因组层面的先心病遗传机制信息。本课题把先心病遗传机制研究提早到“宫内”，项目的完成有助于临床判断预后、选择治疗方案及指导再次妊娠，对提高出生人口素质、实现优生优育更具有重要意义。

胎儿期先心病种类繁多，常规染色体核型分析常无法检测出遗传物质异常，染色体微阵列芯片分析（CMA）技术在核型正常的先心病中可检出拷贝数变异（CNVs），发现一些遗传综合征，但CNVs与各类型先心病的相关性尚未明了。本课题对1189例先心病胎儿应用三维超声存储图像信息，根据数据模型进行先心病的精确分类；对先心病胎儿行染色体核型检查、CMA技术检测其可能存在的CNVs；建立了不同种类先心病产前超声表型和遗传物质改变的数据库，完善了基因组层面的先心病遗传机制信息。研究组按照项目计划开展研究，依据所设计的技术路线实施研究，实现了主要研究目标并取得了以下成果：.（1）应用三维超声技术建立了先心病产前超声诊断和分型的数据模型，完善了先心病产前超声表型标准化分类体系，在此基础上研发了计算机辅助分析超声图像技术，注册了“胎儿畸形产前诊断知识库智能化检索系统”、“胎儿颅脑畸形智能化超声诊断软件”软件著作权。此将为进一步研发产前超声人工智能辅助诊断系统、提高先心病的产前筛查与诊断水平产生重大影响。.（2）对比了染色体核型分析及CMA技术对先心病胎儿染色体异常的检出情况，建立了各类型先心病的产前超声表型与遗传物质改变比对数据库。.（3）基于上述超声表型与遗传物质改变比对数据库，筛选了各类型先心病相关致病CNVs，从基因组层面进一步揭示了先心病的发病机制，建立了超声表型与基因型的相关性，进一步完善了产前遗传学咨询体系。.（4）课题期间共发表SCI论文15篇，国内核心期刊论文14篇；获得2个计算机软件著作权；举办学术会议4次（参加人数约2000人）；培养博士研究生3名，硕士研究生2名。.（5）课题期间项目负责人作为组长编写《中国妇科超声检查指南》、作为副组长编写《中国胎儿心脏超声检查指南》、《中国产科超声检查指南》；作为第一完成人获得“广东省科学技术奖二等奖”及“中国出生缺陷干预救助基金会科学技术奖三等奖”。