可溶性FGF受体2b亚型胞外段（sFGFR2b，EP-II）治疗银屑病分子机制的研究

Psoriasis is one of autoimmune diseases. Though antibody therapy have made great process recently, the safe, effective and convenient novel drug is needed. Keratinocyte growth factors(KGF1/2), the members of FGF family whose only receptor is FGFR2b, are famous on promoting epidermal proliferation and wound repair. Our group studied on the mechanisms and the clinical applications of soluble FGF receptor ectodomains (sFGFR) for many years. We found KGF1/2 induced the expressions of inflammatory factors such as IL-ɑ, TNF-ɑ. In the IMQ-induced psoriasis mice model, sFGFR2b had the remarkable effect on the suppression of inflammation and dander, so we thought that KGF1/2 activated the immune circulation and amplification, but the mechanism was still unclear and had not been reported at home and abroad. In this project, we will study on the distributions of KGF1/2 and FGFR2b in kinds of cells such as keratinocyte and immune cells, the regulation and signal transduction of KGF1/2 in the expressions of IL-1β、TNF-ɑ、IL-17、CCL20和CXCL1. We hope to uncover the mechanism of sFGFR2b on psoriasis therapy, discover new target, which all will have great theoretical value and broad application future...

银屑病是自身免疫性疾病的一种，目前抗体治疗取得很大进展，但仍缺乏安全有效、使用方便的外用药。角质形成细胞生长因子(KGF1/2)是FGF家族的成员，以促进表皮增殖及创伤修复著称，其唯一受体为FGFR2的b亚型。本课题组长期研究可溶性FGF受体胞外段（sFGFR）的作用机制并开发其临床应用，我们发现KGF1/2可诱导炎症因子IL-1ɑ、TNF-ɑ等的表达，在小鼠IMQ诱导的银屑病模型中sFGFR2b有显著的抑制炎症反应和皮屑产生的作用，因而我们认为KGF1/2在银屑病发生发展的免疫循环放大过程中具有激活作用，但具体的机制尚不清楚，国内外均未见报道。本课题将研究KGF1/2及其受体在角质形成细胞以及免疫细胞中的分布，对IL-1β、IL-6、TNF-ɑ、IL-17、CCL20和CXCL1表达的调控及其信号传导途径，从而揭示sFGFR2b治疗银屑病的分子机制，发现新靶点，具有重要的理论意义和应用。

申请人长期研究FGF信号通路，本课题从2018年开始研究，首先考虑如何抑制FGF7与其唯一受体FGFR2b的特异性结合并阻断FGF7信号，先后购买了FGF7的抗体F-9, FGFR2b受体的胞外段，并通过噬菌体展示技术淘选了与FGF7特异性结合的短肽F-9，均可与FGF7很好的结合并能完全抑制FGFR2b的磷酸化，阻断FGF7信号通路的激活。另外，我们通过ITC技术检测发现，其中F-9与FGF7的结合的特异性最强，高于F-9与FGF10（同FGF7结构最相似）的结合力1000倍，所以之后的研究工作都选用F-9作为FGF7-FGFR2b信号通路的特异性抑制剂。.在研究FGF7调控银屑病（Psoriasis）炎症的分子机制的过程中，我们发现FGF7诱导人角质形成细胞HaCaT细胞高表达IL-8/TNF-α/CCL20，FGF7通过FGFR2b/AKT/NF-κB信号通路调控TNF-α，F-9可几乎完全抑制FGF7的诱导。在体水平研究表明F-9显著抑制小鼠银屑病的炎症反应，优于临床一线用药CLO。.我们大量的工作和数据表明巨噬细胞吞噬病原体而被激活并迅速上调FGF7，FGF7结合肺泡上皮细胞或皮肤角质形成细胞表达的FGFR2b亚型受体，上调PAF从而启动固有免疫，同时FGF7通过IL-1β和TNF-α而调控适应性免疫，因此 FGF7 是固有免疫的驱动因子，这是生物医药领域划时代的重大发现和突破。FGF7的抑制剂F-9可广谱抑制细菌和病毒的增殖，可治疗上皮细胞来源的细胞和组织的炎症性疾病包括银屑病、皮肤炎症痤疮、脂溢性脱发以及新冠肺炎，急性呼吸窘迫症等，临床前研究表明成药性已得到证实，临床应用前景潜力巨大。是一个具有原创的全新抗炎靶点的新药，具有完全的知识产权（发明专利已获中国美国欧洲日本授权）。.现团队有暨南大学苏国辉院士，苏彦景博士（中组部“千人计划”）广东工业大学的谭文教授，瑞典乌普萨拉大学的李晋萍教授荣誉加入，以及暨南大学杨雪松教授、王广教授，王晓珏博士等组鼎力支持与协作，还有数名博士后、博士生以及硕士生认真尽责的踏实工作，梯队完整，具有比较强的创新研究能力和产业化项目推广能力。