不同ER、Her-2分子分型乳腺癌细胞放射敏感性差异及机制研究

本研究拟采用不同分子生物表型的乳腺癌细胞株（如雌激素受体阳性或阴性表达细胞株、Her-2/neu基因扩增或阴性细胞株）模拟临床上目前普遍认知和接受的不同的乳腺癌分子分型，如对治疗敏感的luminal型，及对治疗不敏感甚至抵抗的Her-2过表达型及Basal like/Triple negative 型等，通过对单个表型因素和多个表型因素的平行研究，采用体外细胞和体内动物研究方法在相同条件下进行单次照射和多次分割照射，从而对不同分子分型细胞的放射敏感性差异进行筛选和研究，并进一步研究放射敏感性差异产生的机制及Her-2、ER在其中的作用。

乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，如基于形态学特征的组织病理学分类，迄今就有15种。2000年, Perou等最先对乳腺癌的基因表达进行了研究, 并提出了乳腺癌的固有分子分型，即是利用ER, PR, HER2三个指标将乳腺癌分为临床病理特点和预后各异的五种亚型。近年来越来越多的临床资料发现，不同的分子亚型之间的放射敏感性存在差异，其中TNBC型（ER-、PR-、HER2-）与HER-2（ER-、PR-、HER2+）过表达型相对放射抗拒，提示HER2和ERa是影响乳腺癌放射敏感性的重要因素之一。但是确切的机制尚未阐明，本课题通过构建ERa和HER2表达不同的乳腺癌细胞系，对其进行分子、细胞和动物水平的研究，结果发现不同ERa、HER2的表达造成了乳腺癌细胞株放射敏感性的差异，同时也影响细胞的增殖、迁徙以及抗凋亡能力，其中的机制涉及ERa和HER2对细胞DNA损伤修复相关蛋白以及细胞增殖通路（如PI3K-AKT通路）蛋白的影响。此外，HER2还可能通过增加细胞的干性以及间质转化能力而提高细胞的放射抵抗。该研究为乳腺癌的个体化放疗提供了一定的理论依据。