不同基因型（p53codon72）鼻咽癌细胞放射敏感性差异的机制研究

In clinic study,we found that the patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) of different genotypes (p53 codon72) differ in response to radiotherapy , which might be influenced by the PI3K/Akt signal pathway. In order to reveal the mechanism about radiosensitivity in NPC which is associated with P53 codon72 (Arg/Pro) and PI3K/Akt signal pathway, two cell lines of NPC expressing different p53 proteins (72 Arg - p53/72 Pro - p53)will be built at first. And then the relationship between PI3K/Akt signal pathway and radiosensitivity in different genotypes background will be discussed. It is hoped to prove that the single nucleotide polymorphism(SNP) of P53 codon72 (Arg/Pro) is a kind of good marker for NPC cells in response to radiotherapy,and the PI3K/Akt-targeted therapy should be based on P53 codon72(Arg/Pro) .

我们前期工作发现了不同基因型(p53 codon72)鼻咽癌(NPC)的放疗反应存在差异，并且可能受到PI3K/Akt信号通路的影响。为揭示p53 codon72(Arg/Pro)对NPC放射敏感性的影响及其信号机制，项目首先建立表达不同基因产物（72Arg-p53/72Pro-p53）的NPC细胞系，明确不同基因型NPC细胞在体外和体内放射敏感性的差异；再以建立的细胞系为样本，分析PI3K/Akt信号通路对不同基因型p53蛋白功能的影响；最后分析PI3K/Akt信号通路对不同基因型NPC放射敏感性的调节作用。项目研究不仅有助于揭示不同基因型(P53 codon72)鼻咽癌细胞放射敏感性的差异以及PI3K/Akt信号通路在调节不同基因型鼻咽癌细胞放射敏感性中的作用，而且能为P53 codon72单核苷酸多态性作为预测NPC放射敏感性的分子标志以及NPC的靶向治疗和个体化放疗提供科学依据。

研究背景：鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方地区常见的恶性肿瘤，其主要治疗手段为放射治疗。如何准确预测放疗疗效，针对预后差的高危患者给予有效的个体化治疗是目前临床上亟待解决的问题。我们前期工作发现了不同基因型(p53 codon72)鼻咽癌(NPC)的放疗反应存在差异,并且可能受到PI3K/Akt信号通路的影响。.研究内容：为揭示p53 codon72(Arg/Pro)对NPC放射敏感性的影响及其信号机制,项目首先建立表达不同基因产物(72Arg-p53/72Pro-p53)的NPC细胞系, 明确不同基因型NPC细胞在体外放射敏感性的差异; 并通过对回顾性病例的生存情况进行了长期随访，研究吸烟对鼻咽癌放疗效果影响及其与p53codon基因多态性、pAKT磷酸化水平、PDLIM7、HPV感染水平等相关因素相关分子机制。.研究结果：（1）慢病毒转染并建立72Arg-p53和72Pro-p53细胞株，体外研究结果显示，阿霉素（替代放射线作用）对于72Arg-p53型鼻咽癌细胞抑制作用强于72Pro-p53细胞株。（2）通过对回顾性病例的生存情况进行了8年的长期随访，再次证实吸烟指数为影响鼻咽癌DFS的独立危险因素，不受年龄、性别、分期、p53codon基因多态性、pAKT磷酸化水平、PDLIM7、HPV感染水平等相关因素的影响。（3）脯氨酸携带者且非重度吸烟患者的无进展生存时间最长，重度吸烟者且精氨酸纯合子的患者无进展生存时间最短。（4）pAKT磷酸化水平、PDLIM7、HPV感染水平与鼻咽癌放疗后DFS均无直接相关性。（5）p53codon72多态性与pAKT-Ser473磷酸化水平相关。.科学意义：项目研究不仅有助于揭示不同基因型(P53 codon72) 鼻咽癌细胞放射敏感性的差异以及PI3K/Akt信号通路在调节不同基因型鼻咽癌细胞放射敏感性中的作用,而且能为P53 codon72单核苷酸多态性作为预测NPC放射敏感性的分子标志以及NPC的靶向治疗和个体化放疗提供科学依据。