sp3杂化C-H键的活化及其亲核加成反应研究

The construction of C-C bonds is among the most important reactions in organic synthesis. The nucleophilic addition of carbon anions such as Grignard reagents to aldehydes, ketones or imines is one of the most classic and effective reactions. The Grignard reaction employs pre-functionalized organometallic reagents, produces stoichiometric metal by-products and must be operated under extremely anhydrous and oxygen-free conditions. To overcome the above shortcomings, the non-acidic C(sp3)-H bonds in organic molecules are treated as the potential nucleophilic reagents in this application. They will be activated and transformed to the corresponding reactive C(sp3)-M complexes catalyzed by transition metals, and will be applied to the nucleophilic addition with polarized C=X bonds of aldehydes, ketones or imines. The activation of allylic, benzylic and heteroatom directed C(sp3)-H bonds and their nucleophilic additions to C=X bonds activated by the same transition metal or other Lewis acids and organocatalysts will be studied separately. An unprecedented and high atom-economic C(sp3)-C(sp3) bond construction method would be provided.

构筑新的碳碳（C-C）键是有机合成化学中最重要的反应，而负电性的亲核碳如格氏试剂与醛、酮或亚胺的亲核加成反应，是最经典和有效的C-C的构筑方法之一。但是格氏试剂需要预先制备，对水和空气敏感，反应以后又产生等当量的金属废料。为克服格氏试剂的这些缺点，本申请拟将有机分子中广泛存在的非酸性C(sp3)-H键作为潜在的亲核试剂，在过渡金属催化下将其活化，转化为相应的C(sp3)-M复合物，并进一步将其运用于与极化的醛、酮或亚胺的C=X双键进行亲核加成反应。拟分别研究烯丙位、苄位和杂原子导向三种C(sp3)-H键的活化，在同一过渡金属或者外加第二种路易斯酸、有机小分子催化剂活化亲电试剂（醛、酮或亚胺）的C=X双键，以实现C(sp3)-M复合物与C=X双键的亲核加成反应，提供一种新型的、高原子经济性的C(sp3)-C(sp3)键的构筑方法。

构筑C-C键和C-X键是有机合成的核心，而传统的亲核反应高度依赖功能化的有机金属试剂，在造成污染的同时，降低了合成的效率。本项目直接以有机化合物中普遍存在的C-H键作为潜在的亲核试剂，在金属或者非金属催化剂的作用下，实现了多种类型的C-H键的活化并与各种亲电试剂进行加成和取代反应，得到了多种C-C、C-N和C-S键的构筑方法。具体的，本项目实现了氮杂芳烃苄位Csp3-H键与芳香醛，亚硝基化合物以及原位生成的亚胺的亲核加成反应，发展了一种通用的氮杂芳烃苄位Csp3-H键功能化反应的方法。以此为基础，实现了定位基导向的芳烃Csp2-H键和吲哚C3位Csp2-H键与N-氟代双苯磺酰亚胺的亲核取代反应；银催化的烯酰胺Csp2-H键的活化及其与过硫醚的亲核取代反应。在项目后期开展了脂肪醛和芳香醛的氧化脱羰偶联反应，通过自由基的亲核加成反应，得到了多种Csp3-Csp2，Csp2-Csp2键的构筑方法。总之，本项目通过C-H键的活化及其与各种亲电试剂进行加成和取代反应，实现了多种C-C、C-N和C-S键的构筑；研究成果在有机合成和方法学研究方向具有重要指导意义，在药物、农药和材料合成领域具备广泛的应用前景；相关成果已经发表SCI论文9篇，申请中国发明专利2项，培养了多名优秀硕士研究生。