缺电杂芳环的C-H官能化反应——惰性C-H键活化新策略研究

Electrically deficient heterocyclic ring is an important structural unit of medicine, natural products and organic functional materials. Direct modification and derivation of electrically deficient heterocyclic parent nucleus by C-H functionalization is very important. However, the C-H functionalization of electrically deficient heteroarenes is quite challenging. The main difficulties are: (1) direct functionalization inert C-H bond activity is low; (2) it is difficult to control the selectivity of C-H bond activation. The exsiting solution to this problem is using preactivation strategies, but tedious steps are required to remove the activating group after the reaction. Furthermore, these strategies suffer from limited tunability on activity and selectivity. In order to solve the above problems, the project will take advantage of the reversibility of quaterization and dequaterization of electrically deficient heteroarenes to develop an in situ traceless activation catalyst system with high reactivity, selectivity tunability and process economy by means of quaternary ammonium activation strategy. We will realized the C-H functionalization of quaternary ammonium salt by utilizing the synergistic effect of the cheap metal Cu and another ransition metal M, and to understand the detailed mechanism behind the strategy by using the modern analysis testing technology. The research results will provide a new solution for the inert C-H bond functionalization and provide a novel route for heterocyclic deriverzation. At present, the preliminary research results prove the feasibility of this project.

缺电杂芳环是医药、天然产物以及有机功能材料的重要结构单元。通过C-H键官能化直接对缺电杂环母核进行修饰衍生非常重要，但也是极具挑战性的课题。其主要困难有：1）直接官能化惰性C-H键活性低；2）难以控制C-H键活化选择性。现有文献多采用对缺电杂芳环底物预活化，C-H官能化后再通过繁琐的步骤脱除活化基团的解决方法。然而，其反应过程冗长且可调变性有限。针对上述问题，本项目将利用缺电杂环季铵化与去季铵化可逆性特点，拟采取季铵活化策略发展具有活性高、选择性可调变以及过程经济性的原位无痕活化催化体系。我们将采用廉价金属Cu和另一过渡金属M的协同作用实现季铵盐C-H官能化，并借助现代测试技术研究反应机理。其研究结果将为惰性C-H键官能化反应提供新思路，为缺电杂环的衍生化提供新方法。目前，初步的研究结果证明了该项目的可行性。

缺电杂芳环是医药、天然产物以及有机功能材料的重要结构单元。通过C-H键官能化直接对其修饰衍生是快速获得缺电杂芳环化合物分子库的重要途径，对加速相关药物研发具有重要意义。但也是极具挑战性的课题。其主要困难有：1）直接官能化惰性C-H键活性低；2）难以控制C-H键活化选择性。本项目成功发展了季铵活化的策略，解决了这一颇具挑战性的课题；利用缺电杂芳环季铵化后C2-H酸性增加，亲电性增加等性质，实现了一系列吡啶类化合物的选择性直接官能化反应，包括芳基化，三氟甲基化，多氟苯基化，烯基化，卤化，胺化，膦化等。在项目实施过程中，加深了对吡啶季铵盐性质的理解，发展了吡啶季铵盐相关的新型转化反应：1）利用吡啶季铵盐容易发生亲核开环，再关环的性质，建立了几个高效的吡啶季铵盐环变体系，包括，吡啶季铵盐缩环制备吡咯-2-甲醛的体系，吡啶季铵盐缩环制备4-碘代吡咯-2-甲醛体系；吡啶季铵盐同环转变制备烟腈衍生物体系；吡啶季铵盐同环转变制备吡啶-3-甲醛体系；2）利用吡啶季铵盐阴阳离子对之间可吸收光子的性质，通过调节吡啶季铵盐阳离子的结构发展了可吸收见光的离子对电荷转移型的吡啶季铵盐光敏剂，成功建立了可见光介导季铵盐催化的N-乙烯基酰胺类化合物环化反应制备噁唑啉的体系，以及N-乙烯基酰胺类化合物的碘化反应体系。通过季铵化活化策略，极大拓展了吡啶分子的转化空间，使吡啶分子更易“编辑”修饰：可通过选择性C-H直接官能化进行修饰衍生，可通过环变获得其他类型的含氮杂环化合物；可以作为光敏剂实现其他各种转化。研究结果为从价廉易得的吡啶出发快速建立吡啶化合物库提供了方便实用的方法，也为从吡啶作为合成砌块获得其他种类的含氮杂环提供了有效的途径，同时也拓展了可供选择的可见光光敏剂的种类；这些结果将加深人们对以吡啶化合物的认识，为进一步拓展吡啶化合物的应用提供丰富的基础数据，具有重要的科学意义.