CHK1基因在DNA损伤/解毒机制异常情况下促淋巴瘤的分子机制及靶向治疗的研究

Lymphoma is one of the most common hematological malignancy and the incidence of lymphoma has been signficantly increased. A subset of the patients present refractory disease or relapse rapidly. Gene-environment interactions are considered crucial during the pathogenesis of lymphoma. We found that PAHs can induce the DNA damage of lymphocytes, followed by malignant transformation and proliferation, resulting in formation and growth of lymphoma. This process is associated with a series of regulatory genes where CHK1 may play a key role. To elucidate the biological function of CHK1 as a second hit in lymphoma pathogenesis under the DNA damage and abnormal detoxification, we plan to further study its role in pathogenesis, proliferation, response to drugs, and prognostic effect. Together, we try to provide more evidence of the role of CHK1 on lymphoma and find potential new therapeutic targets.

淋巴瘤是临床常见的血液系统恶性肿瘤，近年发病率呈逐渐增长趋势，部分患者难治或易复发。基因—环境相互作用被认为在淋巴瘤发生及演变中起着越来越重要的作用。我们的研究发现，多环芳烃可通过对淋巴细胞DNA的损伤，促使其增殖、恶变，导致淋巴瘤发病。该过程与一系列基因的调控相关，CHK1可能在其中起着关键的作用。本研究将进一步探索在DNA损伤与解毒机制异常的情况下，CHK1基因的表达在淋巴瘤发生发展中的生物学作用，探讨CHK1基因异常表达对于淋巴瘤生成、增殖、药物反应的影响，以及与临床预后之间的关联等。希望阐明CHK1基因在淋巴瘤发生发展中的分子机制，并进一步研究靶向抑制CHK1表达对淋巴瘤治疗的作用。一方面为淋巴瘤疾病进展的分子标志物研究提供更多依据，一方面为开展淋巴瘤的分子靶向治疗寻找新的靶点和治疗策略。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，在临床表现，病程和预后方面表现出很大的异质性。国际预后指数（IPI）最初是为了预测利妥昔单抗前时期侵袭性淋巴瘤的预后而设计的。而在现代的DLBCL的诊疗中，不同的亚型需要更加细分的预后方法。. 在肝功能损伤的DLBCL患者中，通过与肝功能正常的患者的临床研究资料的对比，我们发现了肝功能不全在DLBCL患者中的单因素及多因素分析中，是独立的不良预后因素，并由此构建了新的预测模型，能购更为精准地对于肝功能能异常的DLBCL患者进行预后分层。. 在接受标准 R-CHOP 治疗后获得完全缓解的、无意愿接受造血干细胞移植或嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法的DLBCL淋巴瘤患者中，我们通过对部分患者在维持治疗中加用二甲双胍的随访发现，其能够有效降低复发，改善糖尿病患者、老年患者及 BCL-2 阳性表达患者的生存预后，为 DLBCL 患者的靶向治疗提供了新思路。. 在肠道原发DLBCL患者中，我们根据其不同的组织学分布特征，发现了在原发于回盲部的DLBCL患者中，手术与否对于预后有着重要的影响，手术组较非手术组有着更好的生存。而在原发于非回盲部的DLBCL患者中，根治性手术以及化疗对于预后有着重要作用。非回盲组中，接受根治术的患者，较接受姑息术或未接受手术治疗的患者有着更好的生存。为临床诊疗提供了更为详实的数据及分析。