下丘脑－垂体－肾上腺轴调节树鼩高应激反应的分子基础

Stress is tightly related to the occurrence and progression of depression and Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis plays an important role in regulating stress response. Tupaia belangeri, which is more closely related to primates than rodents among orders of mammals,has been regarded as an ideal model to study on psychosocial stress. But its genetic background,especially CRH gene, and the function of its HPA axis remains unclear.Our study aims to decode the sequences of CRH gene and other HPA related gene in Tupaia belangeri, and to investigate the effect of social competition on behavior and HPA axis function in Tupaia belangeri, and to discriminate the difference between human and tree shrew in four aspects:1)CRH gene promoter activity,2)the maturation and secretation of CRH peptides promoted by proprotein convertases,3)the binding ability between CRH and its receptor,4) the consequent signal transduction and the secretation of ACTH. It will be also investigated what effect do CRH neurons in PFC or hypothalamus have on the behavior and HPA axis of Tupaia belangeri. The purpose of this study is to reveal the biological mechanism of hyperresponsiveness to stress in Tupaia belangeri,which may help unravel the pathology of depression by using tree shrew as an animal model.

应激与抑郁症的发生、发展密切相关，下丘脑-垂体-肾上腺轴是机体内调节应激反应的重要结构。树鼩进化上比啮齿类动物更接近于灵长类，是一种理想的社会竞争应激动物模型，但对其CRH基因及HPA功能轴的了解和研究还很少。本课题将研究：解析树鼩CRH、CRHBP等HPA功能轴的相关基因；社会竞争应激对树鼩行为、生理指标和HPA功能轴的影响；比较分析人和树鼩：CRH基因启动子的活性差异，前体蛋白转换酶对CRH合成和分泌的影响，CRH和其受体结合能力的差异及对细胞内信号、ACTH分泌和皮质醇水平的影响；前额叶皮层、下丘脑CRH神经元活性对树鼩行为和HPA功能轴的影响；旨在揭示树鼩具有高应激反应的原因和分子基础，为应用树鼩作为模型动物研究抑郁症的发病机制打下基础。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的功能亢进，下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放过多，皮质醇异常升高，引起的前额叶、海马等处的神经元广泛受损,导致糖皮质激素产生脱抑制而造成对前额叶、海马神经元的进一步损伤，是抑郁症发病的应激假说的主要内涵。树鼩是一种理想的社会竞争应激动物模型，应激反应高、进化上比啮齿类动物更接近于灵长类，被广泛应用于肝炎、视觉、社会心理研究中，但对其遗传背景、HPA轴及在社会竞争行为中的变化和分子机制的研究还很少。本课题拟解析树鼩HPA功能轴的相关基因，研究并揭示树鼩中调节应激高反应的分子基础；建立社会竞争应激模型研究社会心理应激对树鼩行为和HPA功能轴的影响，研究改变下丘脑、前额叶皮层区域CRH神经元的活性对树鼩的社会竞争行为的影响。项目执行期内按计划开展研究，采取可行的研究方案和技术路线，完成既定研究目标，主要发现有：1）树鼩CRH成熟肽与人源肽有一个氨基酸不同，但这种变化对CRH肽与其受体的结合能力及功能影响不大；2）慢性社会应激诱导了从属树鼩的社会回避行为和新环境进食抑制行为，只表现出焦虑样行为；3）树鼩CRH 基因启动子区域存在GR 转录激活结合位点，该结合位点影响CRH基因启动子活性，与树鼩的应激高反应性相关。本项目的执行揭示了树鼩应激高反应性的分子机制，为应用树鼩作为模型动物研究抑郁症的发病机制打下基础。