两类异源二聚G蛋白偶联受体、双功能小分子配体及其生物学特性、功能研究

GPCR是最大的细胞表面受体超家族，也是一类最广泛应用的重要药物靶标。近年来大量研究表明，GPCR可形成同源或异源二聚体，对于其特异的信号转导、生理功能研究具有重要的意义。迄今为止，对于异源二聚体的配体尚极少报道，限制了对其功能深入研究。本研究在前期研究发现A2A/D2异源二聚体双功能配体以及A1/D1异源二聚体研究的基础上，设计合成优化A1/D1和A2A/D2两类双功能配体化合物库，通过基于异源二聚体的生物活性及构效关系研究，发现活性双功能化合物。进而籍助分子生物学、生物物理学和计算机模拟研究双功能化合物与异源二聚体的相互作用机理，探讨异源二聚体的形成条件、比例和由此介导的下游信号通路，异源二聚体形成对生理、病理状态下的细胞功能的影响，比较同源和异源二聚体引起的细胞功能变化的异同。利用细胞和动物模型，探索该类异源二聚体作为潜在药物靶点，为寻找具有新作用机理的神经系统疾病药物奠定基础。