肿瘤微环境中胶质瘤细胞分泌sLRIG3对小胶质细胞功能影响的机制研究

Malignant glioma contains large amount of immune cells (tumor-associated myeloid cells, TAMs) such as microglia and tumour-infiltrating macrophages. TAMs can support tumor expansion and could be target for therapy. In our previous study, we identified a new soluble protein, sLRIG3 secreted by glioma cell to tumour microenvironment (TME), in specific glioma microenvironment (GME). In the current project, we will study how the sLRIG3 is secreted to the TME and its clinical significance, investigate the ffects of sLRIG3 on the migration and tropism of microglia, the effects on the polarization of TAMs and the effects on the intracelluar signal pathway by using different in vitro, ex vivo and in vivo model. This study will provide us new insight into the function of sLRIG3 and new stragety to rectify microglia tumor supportive phenotype to tumor supressive phenotype and shed new light on glioma therapy.

研究表明胶质瘤细胞分泌多种细胞因子到微环境中，趋化髓系来源细胞（如小胶质细胞）到达肿瘤部位，并诱导这些细胞发生表型转换，使之失去免疫监控的类M1表型，转变为发挥促进肿瘤作用的类M2表型，参与胶质瘤细胞的增殖，侵袭和复发等过程。前期我们发现胶质瘤细胞能够分泌一种可溶性LRIG3（sLRIG3）蛋白到微环境中，调控胶质瘤细胞的增殖，侵袭，凋亡等生物学特性。微环境中的sLRIG3是如何影响髓系来源的小胶质细胞尚未研究。本课题拟从临床标本，离体组织及细胞培养体外干预，及在体动物模型等方面研究胶质瘤细胞分泌sLRIG3蛋白的机制，sLRIG3如何影响小胶质细胞的趋化能力和细胞表型的转换，以及分析这种转换的细胞内信号转导机制与临床意义。本研究能够丰富我们对胶质瘤细胞与微环境细胞相互作用的知识，为以胶质瘤微环境为靶向的治疗提供新的理论基础和实验依据。

项目背景：肿瘤相关巨噬细胞及小胶质细胞(TAMs)占胶质瘤微环境的30-50%。胶质瘤肿瘤细胞与TAMs相互作用可促进肿瘤进展，但目前其内在机制尚不清楚。.主要研究内容：胶质瘤分泌的可溶性LRIG3对胶质瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞及小胶质细胞的影响及具体机制。.重要结果：胶质瘤细胞分泌的可溶性LRIG3 (sLRIG3)可以通过与NETO2相互作用阻断TAMs的M2极化，从而抑制GBM的恶性进展。可溶性LRIG3在TAMs中与NETO2的CUB1结构域相互作用。沉默或敲除NETO2可阻断sLRIG3的作用，抑制TAMs的m2样极性转变，促进GBM肿瘤生长。同时，过表达带有CUB1缺失突变的His-target NETO2并不能完全恢复sLRIG3对NETO2敲除TAM m2极化的抑制作用。.科学意义：我们的研究揭示了GBM肿瘤细胞和TAMs之间重要的分子串扰。胶质瘤细胞通过sLRIG3-NETO2途径介导TAM的M2极化，抑制GBM的进展，提示sLRIG3-NETO2可能是GBM治疗的潜在靶点。