非离子水溶性过渡金属羰基化合物的合成及可控缓释一氧化碳研究

To tune CO releasing under physiological conditions, non-ionic water-soluble transition metal carbonyls are proposed, in which coordination system of inner sphere regulate their CO releasing and outer-sphere's PEGylation ameliorate water solubility. Small organic molecules "hard bases" and ruthenium, iron and molybdenum carbonyls "soft acids" constitute core structures. New portfolio of CO releasing molecules with PEG tethers (PEG-CORM) are prepared via in-situ PEGylation of non-coordinated hydroxyl group of metal carbonyl cores. Myoglobin serves as a biological CO receptor to evaluate CO releasing rates of PEG-CORM. The kinetic data along with degradation results and blood tests will reveal the intrinsic relationship between metal carbonyl structures and corresponding CO releasing behaviors, and screen out fine tunable CO releasing molecules. We will emphasize aqueous chemistry of metal carbonyls by studying "substrate and solvent" dual effect of water molecule on the degradation of metal carbonyls. Induced PEG-CORM's degradation will be tracked and the interaction of metal carbonyls and proteins will be investigated in order to elucidate molecular pathway of CO releasing under physiological conditions. The project will not only furnish the principles of CO releasing molecule designing, but accumulate fundamental chemistry of transition metal carbonyl in biological system.

针对生理环境下可控缓释一氧化碳(CO)难题，本项目根据内界配位调控CO释放、外界聚乙二醇化改善水溶性的原理，设计合成非离子水溶性过渡金属羰基化合物。综合考量水溶性、释放可控性及潜在毒性，采用有机小分子"硬碱"与羰基钌、铁、钼"软酸"构建母核。利用母核非配位羟基，发展原位聚乙二醇化反应，制备、表征若干系列含聚乙二醇支链的新型释放分子(PEG-CORM)。使用肌红蛋白为生物CO受体，评价PEG-CORM释放动力学参数，筛选出高效可控的一氧化碳释放分子，结合背景降解与全血释放实验，揭示其分子结构与释放性能之间的本征构效关系。关注羰基金属的水相化学行为，研究降解释放过程中，水作为溶剂与反应物的双重作用。跟踪常见释放诱导因子促进的PEG-CORM降解过程，考察与蛋白质的相互作用，阐明生理环境下降解释放的分子历程。本项目将提供一氧化碳释放分子设计的理论依据，积累生物体系内羰基金属化合物的基本化学原理。

合成水溶性一氧化碳释放分子(CORMs)的挑战在于：将配位活性低的水溶性配体引入到羰基金属母核，进而构筑可控释放、水溶性好和生物毒性低的羰基金属先导结构。本项目针对生理环境下一氧化碳(CO)可控缓释难题，根据内界配体调控CO释放、外界水溶性增强的设计原理，采用聚乙二醇化共价修饰过渡金属羰基化合物的合成策略，设计了非离子水溶性一氧化碳释放分子(PEG-CORM)。本项目共合成表征了CORM九十个，系统研究了这些CORM的水相降解、CO缓释动力学和机制。实验表明，生物源配体可有效调控此类先导结构的CO缓释性能，该配位化学规律对于医用CORM设计具有理论指导意义。采用经典的Boc氨基酸保护基策略和琥珀酸连接臂，制备了具有N,O硬给予原子的水溶性聚乙二醇（PEG）偶联剂。在此基础上，发展了羧酸桥跨羰基钌化合物的高效合成方法和Fischer卡宾类羰基物的偶联反应。使用氨基酸、二肽和丁二酸等生物相容有机小分子为桥梁，成功将非离子型聚乙二醇连接臂引入到锯马羰基钌先导结构（Sawhorse-CORM）和Fischer卡宾羰基先导结构(Fc-CORM)，合成了一系列水溶性的聚乙二醇化一氧化碳释放分子(PEG-CORMs)。所获得CORM均进行了全面的分子结构表征、水溶性测试和CO释放性能研究。水相降解研究揭示了PEG-CORM的M-CO键解离的内在配位规律，即羰基化合物水溶性直接决定CO缓释动力学。生物实验显示，本项目所合成先导结构Sawhorse-CORM和Fc-CORM具有显著抗菌活性；而水溶PEG-CORM的细胞毒性普遍较低，可有效抑制器官缺血再灌注损伤，具有临床应用前景。