羰基金属一氧化碳释放分子的合成、毒理及代谢研究

一氧化碳CO是类似于NO的信号传递分子，而功能化的羰基金属化合物是CO分子的固载形式。大量的体内外活性试验表明，羰基钌CO释放分子具有预期的内源性CO的生理作用，在多种药物模型中表现出良好的药理活性。然而这种外源性的羰基钌CO释放分子释放CO分子后其分解产物、代谢产物，及其毒理学性质和代谢过程，特别是CO释放后金属离子的存在形式、体内分布和代谢途径，是决定该类物质能否成为临床前药物的关键，鉴于此本项目从此切入，在多年研究羰基金属化合物的基础上，合成含钌、铁、钴、钼、钨等羰基金属CO释放分子；通过去氧肌红蛋白-羰基肌红蛋白之间的转化研究其CO释放能力；通过急性毒性试验确定其半数致死量；分离分析目标分子体内代谢后产物的结构，以及目标分子在体内的分布，为羰基金属化合物能否进入临床前候选药物行列提供第一手资料。

一氧化碳CO是类似于NO的信号传递分子，而功能化的羰基金属化合物是CO分子的固载形式。大量的体内外活性试验表明，羰基钌CO释放分子具有预期的内源性CO的生理作用，在多种药物模型中表现出良好的药理活性。 然而这种外源性的羰基钌CO释放分子（CORMs）释放CO分子后其分解产物、代谢产物，及其毒理学性质和代谢过程，特别是CO释放后金属离子的存在形式、体内分布和代谢途径，是决定该类物质能否成为临床前药物的关键，鉴于此本项目从此切入，在多年研究羰基金属化合物的基础上，合成含钌、铁、钴、钼、钨、锰等6类羰基金属CO释放分子70多个。并从细胞毒性、体内毒性、组织分布及代谢途径等方面进行评价。. 其中Ru-CORMs系列，对成纤维细胞没有明显的生长抑制作用，IC50介于67-1809 μM范围；小鼠经口急性毒性也较低，LD50介于800-1500 mg/kg。连续给药后经透射电镜检查发现小鼠肝肾组织细胞形态异常，血常规和尿液检查表明肝肾功能有不同程度的影响。ICP-AES分析显示，该类化合物主要分布于血液、肝脏及肾脏组织，其它组织中分布量低，不能透过血脑屏障。用ESI-MS、FT-IR及XPS等检测发现，在代谢过程中金属羰基逐渐丢失，金属以Ru3+形式经尿液排出。. 含M(CO)5L结构框架的CORMs，半衰期t1/2介于6.5-73.8min。含乙酰水杨酸片段的化合物在碱性环境中不稳定，在酸性环境下稳定。COMRs均能影响Hela细胞的细胞周期和凋亡过程，乙酰水杨酸衍生物主要阻止细胞周期的S期，而烟酰胺衍生物主要阻滞细胞周期的G2/M期；两者都可诱导Hela细胞晚期凋亡。小鼠经口LD50为75-500 mg/kg；多次给药后大鼠肝肾功能影响较小，但细胞形态损伤明显。主要分布于血、肝和肾脏组织中，脑中分布量低于0.5%；在体内CO逐步释放，尿液中Mo, W分别以四价离子存在。钴-CORMs系列释放半衰期较长，在43-53 min之间，小鼠LD50为1500-5000 mg/kg；大鼠连续给药对肾脏影响较大；对HeLa和HepG2细胞系均表现出较强的生长抑制作用。实验表明它们均能降低细胞内亚硝酸盐水平，通过与对照实验证实，其抗炎活性主要来自于CORMs释放的CO分子。尿液中金属以二价和三价形式存在。这些数据为羰基金属CORMs能否进入临床前研究提供一定的理论依据。