睾丸特异性蛋白50在乳腺癌侵袭及转移中的作用及机制研究

Breast cancer is the most common cancer in women, and its metastasis is the leading cause of death in breast cancer patients.Tumor metastasis is a complex and many factors controled dynamic process. Testes specific protein 50 is a novelly identified protooncogene recent years. It is highly expressed in human testes, and not or low expressed in other normal tissues, but it is expressed abnormally at high levels in breast cancer tissues. Our previous results revealed that TSP50 can promote cell proliferation and tumor formation through activation of the NF-kappa beta (NF-κB) signaling pathway. Further results indicated that TSP50 also enhance cell motility and invation, but if the NF-kB signal also involved in TSP50 induced breast cancer invation and metastasis, and what is the mechanism are still unclear. In the present project, we will investigate the function and mechanisms of NF-kB signal in TSP50 induced breast cancer cell invation and metastasis, thereby clarify the mechanisms of TSP50 induced breast cancer metastasis, and further provide a noval approach for breast cancer therapy.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,而转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的、多因素调控的动态过程。睾丸特异性蛋白50（testes specific protein 50, TSP50）是近年来新发现的一个原癌基因，在正常情况下，其表达局限在男性睾丸中，而在其它组织不表达或低表达，但是该基因却异常高表达在乳腺癌组织中。我们以往的研究结果显示，TSP50可通过激活NF-kB信号促进细胞的体外增殖能力及体内成瘤能力。进一步的研究结果显示，TSP50亦可增强细胞的迁移及侵袭能力，但NF-κB信号在TSP50诱导的乳腺癌细胞侵袭及转移中是否发挥至关重要的作用及其具体机制尚不十分清楚。因此本研究拟对NF-κB信号通路在TSP50诱导的乳腺癌细胞侵袭及转移中的作用及机制进行研究，以期阐明TSP50促进乳腺癌转移的机制，并进一步为乳腺癌的治疗提供新的途径。

乳腺癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，而肿瘤转移是乳腺癌病人死亡的主要诱因。肿瘤侵袭和转移是一系列连续的、渐进的、相互关联的、多因素、多步骤的动态的过程。以往的研究结果已经表明，睾丸特异性蛋白50（testes-specific protease 50）在乳腺癌组织中异常高表达，并且过表达TSP50可通过激活NF-κB信号通路促进细胞增殖和肿瘤发生，然而TSP50在肿瘤侵袭和转移中的功能和作用机制尚不清楚。我们首先分析了TSP50过表达对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响。结果表明，过表达TSP50可显著促进细胞的迁移、侵袭和粘附及在3D培养体系中形成伪足，而在高表达TSP50的肿瘤细胞中沉默内源的TSP50可得到相反的结果。进一步的体内分析也证实，在体内过表达TSP50可促进细胞发生肺转移。随后的机制研究表明，NF-κB信号通路在TSP50诱导的细胞侵袭和转移中发挥着关键作用，TSP50表达可明显增加NF-κB信号通路靶基因MMMP9的水平，且沉默MMP9可诱导体外细胞侵袭和体内肺转移的抑制。最后我们通过免疫组织化学分析了人乳腺癌样本中TSP50和p65及TSP50和MMP9共表达与肿瘤转移及患者存活率的相关性。数据显示，TSP50 /p65及 TSP50 /MMP9水平与乳腺癌转移和呈正相关，与患者的存活率呈负相关。在以上的研究基础上，我们又在人类乳腺癌样本中分析了TSP50/p65 和TSP50/MMP9水平的临床意义。我们发现，发现TSP50和P65水平以及TSP50和MMP9水平与乳腺癌诊断一些重要指标，如肿瘤大小、病理分级、ER和PR水平密切相关。