胡桃楸中一种新化合物及其结构修饰物的诱导肿瘤细胞凋亡作用及机制研究

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病。目前药物治疗仍是其主要治疗方法之一，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物成为人们关注的焦点。本课题组对民间长期作抗癌药使用的药用植物胡桃楸中的化学成分进行了系统的提取、分离和鉴定，得到38种单体化合物，其中新化合物8个，新天然产物1个。经过用抗肿瘤药物高通量筛选模型筛选后发现有一种新化合物具有明显的抗肿瘤活性，且毒性较低。进一步研究结果显示，其可诱导肿瘤细胞凋亡，而且可明显激活凋亡途径关键蛋白半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶caspase3，但其构效关系以及诱导肿瘤细胞凋亡的具体机制尚不清楚。本研究拟制备此新化合物的一系列结构修饰物，并对此化合物及其结构修饰物的诱导肿瘤细胞凋亡作用及其机制进行详细探讨，从而为将此新化合物及其结构修饰物开发成抗肿瘤新药奠定理论和实验基础。

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病。目前药物治疗仍是其主要治疗方法之一，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物成为人们关注的焦点。本课题组对民间长期作抗癌药使用的药用植物胡桃楸中的化学成分进行了系统的提取、分离和鉴定，得到38种单体化合物，其中新化合物8个，新天然产物1个。经过用抗肿瘤药物高通量筛选模型筛选后发现有一种脂肪酸类新化合物〔 (7E, 9E)-6, 11-dioxononadeca-7, 9-dienoic acid，我们将其命名为胡桃楸新酸〕具有明显的抗肿瘤活性，且毒性较低。进一步研究结果显示，其可诱导肿瘤细胞凋亡，但其抗肿瘤构效关系以及诱导肿瘤细胞凋亡的具体机制尚不清楚。本研究人工合成了此新化合物，同时通过合成及购买的方式获得了18种此新化合物的结构类似物，并对此化合物及其结构类似物的诱导肿瘤细胞凋亡作用及其机制进行了探讨。结果显示，人工合成的胡桃楸新酸具有和天然化合物类似的活性，而且在对正常细胞无毒剂量下即可发挥较好的抗肿瘤活性。抗肿瘤构效关系研究结果表明，羧基对化合物的抗肿瘤作用至关重要，但碳链的长度、醛基的位置以及双键的数目对化合物的抗肿瘤作用影响并不十分明显。在所有胡桃楸新酸及其结构类似物中，胡桃楸新酸显示了最佳的抗肿瘤活性。DAPI及TUNEL染色结果表明，胡桃楸新酸可有效诱导人肝癌细胞（HepG2）凋亡。进一步研究结果显示，胡桃楸新酸可激活凋亡相关蛋白Apaf-1、caspase-3，-7，-9，-12，而且可增加Bax与Bcl-2的比值，促进Bax在线粒体膜上的聚集。这些结果表明，胡桃楸新酸可通过线粒体途径和内质网途径诱导人肝癌细胞（HepG2）凋亡。但其对caspase-8的活性无明显影响，提示其诱导细胞凋亡与死亡受体途径无关。本研究为将此新化合物及其结构修饰物开发成抗肿瘤新药奠定了理论和实验基础。目前为止本研究共发表SCI论文12篇；申请发明专利2项，其中获得授权专利1项；培养博士后1名，博士研究生5人，硕士研究生6人。